[發明專利]用于治療劑的超局部化釋放的可注射微粒

在審

• 申請號: 201580061809.8
• 申請日: 2015-09-18
• 公開（公告）號: CN107106506A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 詹姆斯·A·哈利韋爾;阿曼達·M·馬隆
• 申請（專利權）人: 優普順藥物公司
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K9/58;A61K9/16
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司44224
• 代理人: 胡杰,王雯雯

相關申請的交叉引用

本申請根據35U.S.C.§119(e)要求2014年9月19日提交的美國臨時申請No.62/052,959的優先權，其全部內容通過引用并入本申請。

背景

技術領域

本公開涉及包含載藥微粒的可注射持續釋放組合物及其遞送方法。

背景技術

載藥微粒已被用于治療劑的持續釋放。然而，真正的局部釋放難以實現，且突釋仍然是導致不良全身副作用的主要因素之一。因此，存在一種醫療需要，不僅要延長治療劑的局部作用時間，而且還要有效地降低與該給藥相關的全身性副作用。

發明內容

本申請描述的是藥物組合物、其可注射劑型和使用該藥物組合物的方法，用于治療或管理在諸如關節間隙、硬膜外腔、眼玻璃體、手術形成空間、顱內空間或植入物手術部位相鄰空間等體室中的疼痛、感染、惡性腫瘤，或實體腫瘤。

本公開提供了一種基于膜的擴散驅動釋放機制，其藥物顆粒的尺寸足夠大以允許高藥物負載，但又足夠小以用于注射。

如本申請所提供的“藥物”或“治療劑”涂覆于半透性聚合物殼并注射到體室中。然后水通過聚合物擴散并溶解藥物核心(D)，在膜(C)內部產生飽和溶液并在顆粒(c)之外本質上產生漏槽條件。只要存在部分藥物核心來維持飽和溶液，該濃度梯度即驅使藥物從藥物顆粒中恒定(零級)釋放。可以通過改變聚合物涂層的滲透性來調節釋放時間。

本公開還涉及使用局部麻醉劑(酰胺)用于上述目的，聚焦于蛛網膜下阻滯(主要是姑息性癌癥疼痛)；硬膜外阻滯(姑息療法)；和神經叢阻塞(即臂神經叢)中用于止痛、麻醉、肢體和數位移植以改善血流量和血管手術。

本公開還涉及在神經損傷區域局部注射治療劑(例如，聚焦于GABA受體的CNS調節劑)，包括顱內注射，且可能還包括皮下注射。

本公開還涉及一種或多種抗生素的注射，用于全身遞送(皮下)和用于植入物(起搏器、除顫器、整形外科植入物、人造心臟)的局部應用(與之結合和/或聯用)，或在手術部位處或其附近。

本公開還涉及用于治療惡性腫瘤的強力化學治療劑和激素的局部遞送。

附圖說明

以下附圖提供了一些實施例，其中以相同的附圖標記表示相同的部件。所有附圖中的實施例通過舉例方式進行說明，但不具有限制性，其中：

圖1示意性地示出了核/殼形態的微粒。

圖2顯示了作為未涂覆粉末、未涂覆晶體和涂覆晶體的丙酸氟替卡松的體外釋放曲線。

圖3A顯示了在各種溫度下經過熱處理的丙酸氟替卡松微粒的釋放曲線。

圖3B顯示了在各種溫度下經過熱處理的丙酸氟替卡松微粒的釋放半衰期。

圖4A和4B顯示了丙酸氟替卡松微粒與曲安奈德(TA)(Kenalog^TM)粒度分布相比的粒度分布。

圖5是通過1HNMR分析顯示微粒中丙酸氟替卡松和PVA的相對量的圖。

圖6是顯示與根據本公開的實施例所述的丙酸氟替卡松(FP)的緩釋(SR)制劑相比，已曲安奈德(hexamononide)(TA)的溶出曲線圖。

圖7是與人類受試者的已曲安奈德關節內藥物動力學(40mg)相比，將20mg制劑注射到羊膝關節后的血漿氟替卡松(FP)水平和滑液FP水平的顯示圖。

圖8A、8B和8C羊注射關節的組織學檢查結果，其顯示沒有異常。

圖9顯示了在單次注射低劑量丙酸氟替卡松后60天內，在犬膝關節的組織和滑液中的局部濃度。血藥濃度太低，無法檢測。

圖10顯示了單次注射高劑量丙酸氟替卡松后60天內，在犬膝關節組織和滑液中的局部濃度以及血藥濃度。

圖11顯示了與犬相比，注射到羊膝關節后的丙酸氟替卡松的血藥濃度。每次注射的微粒在配制成可注射組合物之前經歷了不同的熱處理。

圖12顯示在單次注射后45小時內，犬膝關節中丙酸氟替卡松的血藥濃度。藥代動力學(PK)曲線表明缺乏初始突釋。

具體實施方式

本申請描述的是藥物組合物、其可注射劑型及其用于在諸如關節間隙、硬膜外腔、眼玻璃體、手術形成空間、顱內空間或植入物相鄰空間、手術部位等體室中的疼痛、感染、惡性腫瘤，或實體腫瘤。