[發明專利]作為RAF激酶抑制劑的化合物和組合物

有效

• 申請號: 201580061323.4
• 申請日: 2015-09-11
• 公開（公告）號: CN107108671B
• 公開（公告）日: 2019-10-01
• 發明（設計）人: M·T·伯格;S·拉默西;B·R·塔夫特
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6558
• 分類號: C07F9/6558;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本發明提供了式(I)的化合物：其中X、Y、Z、R₁和R₂如本文所述；及其鹽，和這些化合物用于治療與RAF激酶活性相關的障礙的治療用途。本發明還提供了包含這些化合物的藥物組合物以及包含這些化合物和治療共用藥物的組合物。

發明領域

本發明提供了抑制Raf激酶、因此可用于治療與過度Raf激酶活性相關的某些障礙的化合物，所述障礙包括細胞增殖性障礙例如癌癥。本發明還提供了含有這些化合物的藥物組合物以及使用這些化合物治療包括癌癥在內的病癥的方法。

背景

蛋白激酶參與非常復雜的信號級聯，所述信號級聯調節大部分細胞功能，包括細胞存活和增殖。已經對這些信號傳導通路進行了大量研究，特別是在細胞功能失調導致的障礙例如癌癥的情況中。例如，已經對促分裂原-激活的蛋白激酶(MAPK)級聯進行了深入地研究，該通路中的激酶(例如RAS、RAF、MEK和ERK)已經被開發利用為藥物研發的靶點。在相當大一部分惡性病(所有腫瘤的30％以上，黑素瘤的40％)中發現了突變的B-Raf，已經報道了多種抑制常見B-Raf突變(V600E，在多種癌癥中、特別是在皮膚惡性黑素瘤、甲狀腺癌、結腸直腸癌和卵巢癌中發現的一種激活的突變)的候選藥物，包括GDC-0879、PLX4032和PLX4720，而其它靶向于C-Raf或B-Raf(或這二者)的抑制劑包括索拉非尼(sorafenib)、XL281RAF265和BAY43-9006。這些實例證明，抑制B-Raf或C-Raf的化合物能用于治療各種癌癥。

MAPK信號級聯包括RAS、Raf、MEK和ERK激酶，實際上其各自是一組相關的蛋白質。這些蛋白作為信號轉導級聯共同發揮作用，其中不同激酶的數量及其多樣化的底物特異性產生了復雜的、高度分枝的通路。例如，Raf由被稱為A-Raf、B-Raf和C-Raf(也稱為Raf-1)的單體組成，它們各自主要作為二聚體發揮作用。RAF復合物包括這三種類型的異源二聚體以及同源二聚體，從而使得Raf組的二聚體種類的總數多至6種，它們各自具有許多位點，其中在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸上的磷酸化會導致激活或抑制。由于通路及其調節的復雜性，已經報道，B-Raf的抑制劑可導致通路的反常激活(paradoxical activation)，這顯然是由于對影響二聚化、膜定位和與RAS-GTP相互作用的Raf激酶結構域的構象作用導致的。特別地，ATP-競爭性抑制劑能對信號傳導通路表現出相反的作用，可以作為抑制劑或激活劑，這取決于細胞環境。因此，有效對抗具有激活B-Raf突變V600E的腫瘤的B-Raf抑制劑在具有野生型B-Raf或KRas突變的腫瘤中可能不如預期的那樣有效。

本發明提供了新的Raf激酶抑制劑，所述Raf激酶包括A-Raf、B-Raf和/或C-Raf，以及這些化合物用于治療與過度的或不期望的Raf活性水平相關的障礙例如一些癌癥的用途。本發明的化合物最小化不期望的通路激活作用，因此會比導致反常通路激活的B-Raf抑制劑在體內更有效且更可預測，甚至當它們具有類似的體外效力時也是如此。本發明的化合物以DFG-out模式結合，從而使得它們為2型抑制劑，已有報道，2型抑制劑更不傾向于誘導反常的激活。這些化合物適合用于治療Braf野生型和Kras突變型腫瘤以及B-Raf V600E突變型腫瘤。

發明概述

在一個方面，本發明提供了式I的化合物：

其中：R₁選自氫和甲基；R₂選自吡啶基和苯基；其中苯基或吡啶基可以被選自三氟甲基、1,1-二氟乙基和2-氟丙烷-2-基的基團取代；X和Y獨立地選自N和C–OCH₂CHR₃R₄；其中R₃選自氫和OH；且R₄選自2-(膦酰氧基)甲基和膦酰氧基；條件是如果X是N，則Y是C–OCH₂CHR₃R₄，如果Y是N，則X是C–OCH₂CHR₃R₄；且Z選自N和CH。