[發明專利]靶向IL13Rα2的共刺激嵌合抗原受體T細胞

有效

• 申請號: 201580061133.2
• 申請日: 2015-09-18
• 公開（公告）號: CN107002084B
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: C.E.布朗;S.J.福曼
• 申請（專利權）人: 希望之城公司
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C12N5/10;C07K19/00;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張文輝

描述了嵌合跨膜免疫受體(CAR)，其包含含有IL?13或其結合白介素?13Rα2(IL13Rα2)的變體的胞外域、跨膜區、共刺激域和胞內信號傳導域。

發明背景

已經研究了基于腫瘤特異性T細胞的免疫療法，包含使用工程化改造的T細胞的療法用于抗腫瘤治療。在一些情況下，用于該療法的T細胞在體內維持不了足夠長時間的活性。在一些情況下，T細胞的腫瘤特異性相對低。因而，本領域需要具有較長期抗腫瘤功能發揮的腫瘤特異性癌癥療法。

惡性神經膠質瘤(malignant gliomas，MG)，其包含多形性成膠質細胞瘤(AA-III級)和成膠質細胞瘤(GBM-IV級)，在美國每年具有大概20,000例診斷的新病例的發生率。根據美國腦腫瘤協會(American Brain Tumor Association)，基于美國2010人口普查數據，遭受惡性腦腫瘤的個體的總體患病率粗略地為140,000人。盡管MG是稀有疾病，但是在其惡性行為方面其為高度攻擊性并且是異質的，并幾乎一律致命。目前用于高級MG的護理標準療法僅產生短期益處，并且這些腦腫瘤事實上是不能治愈的。的確，即使利用現代手術和放射治療技術(其經常加劇通過定位于中樞神經系統(CNS)強加的早已嚴重的發病率)，5年的存活率也是非常低的。此外，對于復發疾病的大多數患者，存在很少的治療選擇。因此，明顯需要更有效的療法，特別用于已經在一線療法后復發/進展的那些患者，并且保證該患者群體參與臨床試驗。

利用嵌合抗原受體(CAR)工程化改造的T細胞的過繼性T細胞療法(ACT)可以提供安全且有效的方式來減少MG的復發率，因為CAR T細胞可以被工程化改造以特異識別抗原不同的腫瘤群體(Cartellieri等2010 J Biomed Biotechnol 2010:956304；Ahmed等2010Clin Cancer Res 16:474；Sampson等2014 Clin Cancer Res 20:972；Brown等2013 ClinCancer Res 2012 18:2199；Chow等2013Mol Ther 21:629)，并且T細胞可以通過腦實質遷移以靶向并殺死浸潤性惡性細胞(Hong等2010 Clin Cancer Res 16:4892；Brown等2007JImmunol 179:3332；Hong等2010 Clin Cancer Res16:4892；Yaghoubi 2009 Nat ClinPRact Oncol 6:53)。臨床前研究已經證明靶向IL13R α2的CAR+T細胞針對干細胞樣和分化型神經膠質瘤細胞顯示有效的不依賴主要組織相容性復合體(MHC)的IL13Rα2-特異性細胞溶解活性，并且在體內誘導建立的神經膠質瘤異種移植物的消退(Kahlon等2004 CancerRes 64:9160；Brown等2012Clin Cancer Res 18:2199)。

發明概述