[發明專利]靶向在超增強子區域的轉錄控制的方法

有效

• 申請號: 201580060262.X
• 申請日: 2015-11-06
• 公開（公告）號: CN107205959B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: S·L·沃爾納;D·J·拜爾斯
• 申請（專利權）人: 大日本住友制藥腫瘤學公司
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 邵華一

提供了通過施用兩種或更多種治療劑靶向超增強子的方法。該方法可用于治療各種超增強子介導的疾病和狀況如癌癥。還提供了包含兩種或更多種治療劑的組合物。簡而言之，本發明的實施方案提供了治療涉及施用超增強劑的兩種以上成分的抑制劑的疾病的方法。

背景

技術領域

本發明一般涉及治療由超增強子(super enhancer)調節的疾病的方法及針對其的組合物。

背景技術

超增強子是大量轉錄活性區域的DNA，其驅動控制細胞同一性的基因的表達。超增強子在多種疾病狀態中變得失調，包括但不限于癌癥。超增強子募集轉錄因子，輔因子，染色質調節劑，信號酶(例如激酶)和轉錄手段(例如，RNA聚合酶II)，其形成大的復合物，其調節多個基因的表達，同時其關于在DNA的線性形式方面不一定非常接近(Smith和Shilatifard，2014，Nature Structural and Molecular Biology 21(3)：210-219)。超增強子允許細胞具有調節基因組的效率，以協調一致地確定或維持細胞同一性。已經證明癌細胞重編程超增強子復合物以改變癌細胞的轉錄活性，導致腫瘤發生，轉移和疾病進展。事實上，已經假設許多疾病，甚至在癌癥之外，最終都是由超增強子復合物發生故障的結果(Cell 2013，Nov 7；155(4)：934-47)。

超增強子復合物的已知組分包括細胞周期蛋白依賴性激酶(例如Cdk9)，溴和額外末端(BET)結構域蛋白(例如Brd4)，組蛋白脫乙酰酶(HDAC)，組蛋白乙酰轉移酶(例如p300)，組蛋白脫甲基酶(例如Lsd1)，組蛋白甲基轉移酶(例如Dot1L)等。這些成分通常參與典型的轉錄調控。然而，與通過典型增強子元素控制的基因相比，抑制超增強子功能的組分已被證明對超增強子控制的基因具有更深遠的作用(Lovén等，2013，.Cell 153(2)：320-334)。這種觀察的一個可能的原因是與典型的增強劑相比，在超增強子中富集轉錄和染色質修飾蛋白。例如，中間體復合物(包括Cdk8)和Brd4都存在于超增強子和典型的增強子。然而，與典型的增強子相比，超增強子的調解劑的量已經被發現超過25倍(Hnisz等人，2013，Cell 155：934-947)。類似地，超增強子的Brd4的水平已經顯示比典型的增強劑高約20倍(Hnisz等，2013，Cell 155：934-947)。

已經顯示超增強子表達的基因介導某些癌癥中的疾病進展。例如，在多發性骨髓瘤(MM)中，腫瘤細胞通常具有將超增強子元素置于MYC基因附近的易位(Hnisz等人，2013，Cell 155：934-947)。急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)，肺癌，胰腺癌，結直腸癌，乳腺癌，慢性骨髓性白血病(CML)，膠質母細胞瘤，淋巴母細胞樣癌，子宮頸癌和前列腺癌的患者中已發現類似的改變(Hnisz等，2013，Cell 155：934-947)。

雖然已經取得進展，但是本領域仍然需要改進超增強子的靶向和用于治療由超增強子介導的疾病的方法。本發明滿足了這一需要并提供了相關的優點。

發明內容

簡而言之，本發明的實施方案提供了治療涉及施用超增強子的兩種以上成分的抑制劑的疾病的方法。在一個實施方案中，本公開提供了治療有需要的哺乳動物中超增強子介導的疾病的方法，所述方法包括向哺乳動物施用有效量的以下治療劑中的至少兩種：

i)細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑；

ii)溴結構域(bromodomain)抑制劑；

iii)組蛋白甲基轉移酶抑制劑；

iv)組蛋白脫乙酰酶抑制劑；和

v)組蛋白脫甲基酶抑制劑。

還提供了包含至少兩種前述治療劑的藥物組合物。