[發明專利]芐基醇衍生物、其制備方法及其治療用途

有效

• 申請號: 201580058474.4
• 申請日: 2015-10-29
• 公開（公告）號: CN107074777B
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: J·米內羅
• 申請（專利權）人: 賽諾菲
• 主分類號: C07D233/56
• 分類號: C07D233/56;C07D277/22;A61K31/426;A61K31/4164;A61K31/433;A61K31/4245;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 史悅

本發明涉及式(I)的芐基醇衍生物。本發明還涉及式(I)化合物的制備和治療用途。

本發明涉及芐基醇(benzylhydroxyde)衍生物、其制備方法以及其治療用途。

本發明的化合物為線粒體呼吸鏈的復合物1的直接安全抑制劑以及低氧應激下低氧誘導因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF-1)穩定化的間接抑制劑。

線粒體復合物I，也稱為NADH:泛醌氧化還原酶，是呼吸鏈的重要組成部分。線粒體復合物1有助于在能量支撐細胞過程的起源處形成偶聯至ATP合成的膜電位。由基因組和線粒體DNA兩者編碼的45個亞基組成的復合物1存在于所有哺乳動物細胞的線粒體內膜中并且是三羧酸循環(Krebs cycle)中生成的NADH的主要消費者和細胞中NADH/NAD+穩態的調節物。

由于其功能，復合物1負責途徑中涉及的許多種不同細胞代謝物(例如，AMP/ATP和NADH/NAD+比例、α-酮戊二酸(酯/鹽)、琥珀酸(酯/鹽)和氧)的間接調節，所述途徑在特定應激下支持細胞增殖、生長和適應。

在氧化應激下，線粒體復合物1作為線粒體呼吸鏈中氧自由基(ROS)產生的主要來源參與誘導細胞凋亡(Li et al,2003)。

通過α酮戊二酸(酯/鹽)、琥珀酸(酯/鹽)和氧濃度的間接調節，線粒體復合物1也參與導致低氧誘導因子(HIF)在常氧下降解的脯氨酰羥化酶活性(PHD)的調節。在低氧或TCA的某些酶(琥珀酸脫氫酶、富馬酸水合酶)的功能障礙情況下，PHD被抑制，HIF-1a穩定化并易位至細胞核。HIF1a充當導致癌癥進展、血管生成、細胞存活、葡萄糖代謝和侵襲的許多方面中涉及的靶基因上調的轉錄因子。目前已鑒定出超過70種推測的HIF-1靶基因(S.S.Hongal.,2004)。

在1920年代，Otto Warburg證明，與原代細胞相比，腫瘤細胞呈現特定的代謝：在常氧條件(有氧糖酵解)下細胞葡萄糖親和力增加(Warburg效應)。幾年以來，代謝失調最終被定義為癌癥的出現標志(Hanahan et al.(2011)Cell,144)。而這種觀察結果已被更多地轉化至臨床，其中由于其葡萄糖親和力而在現今常診斷侵襲性腫瘤(FDG Petscan)。了解應激下的代謝適應并開發靶標特定腫瘤細胞代謝的策略現在似乎是普遍的跡象。

許多癌癥展示出一種糖酵解轉變(Warburg效應)，其與腫瘤侵襲性和預后差相關。例如，在大部分成膠質細胞瘤或三陰性乳腺癌、轉移性頭頸癌或轉移性黑色素瘤中就是如此。在另一方面，某些腫瘤依賴氧化磷酸化代謝(OXPHOS，線粒體)生長。依靠丙酮酸、谷氨酰胺或脂質生長的腫瘤可依賴OXPHOS代謝以支持ATP的產生、氧化還原穩態和提供氨基酸。例如，激素依賴性乳腺腫瘤、一些肺腫瘤、肝癌、胃腸腫瘤、過度表達c-Myc的腫瘤諸如一些淋巴瘤應當幾乎被認為是OXPHOS依賴性腫瘤。此外，新的證據支持這樣的事實：在靶向支持糖酵解代謝途徑的一些“靶向療法”后發生的治療抗性可通過腫瘤代謝至OXPHOS依賴性的轉變來實現。進行研究以鑒定一些用于診斷那些腫瘤類型的新方式，其通過特定的創新的活組織檢查呼吸測定或對PET掃描生物標志物例如¹⁸F-谷氨酰胺或¹¹C-乙酸(酯/鹽)的特定開發。