[發明專利]熊脫氧膽酸和水飛薊素改進CPT-11療效和毒性的制藥用途

有效

• 申請號: 201580057930.3
• 申請日: 2015-10-21
• 公開（公告）號: CN106999468B
• 公開（公告）日: 2019-10-25
• 發明（設計）人: 廖珮如;季匡華
• 申請（專利權）人: 強普生技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61K31/357;A61K31/575;A61K31/4745;A61K9/20;A61K9/48;A61P1/12;A61P1/00;A61P7/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京華夏正合知識產權代理事務所(普通合伙) 11017
• 代理人: 韓登營;陳辰

此處揭示的方法與配方可改善以CPT?11治療癌癥時的口服利用率，同時并可降低CPT?11所致的腸胃道毒性；因此，此處所揭示的方法和配方可以提升癌癥治療效果。

技術領域

本發明有關于一種用以改善癌癥治療過程中伊立替康 (irinotecan)或CPT-11的口服利用率，同時降低其的腸胃道(GI)毒 性(例如，出血性腹瀉)的方法與配方。

背景技術

口服途徑投藥通常是最便利的藥物施用方法；然而，許 多藥物可能因為生物利用率不佳，故無法以口服途徑施用。因此，這 些藥物需要藉由靜脈注射或肌內注射等途徑施用，這些給藥方式通常 會造成患者不適，且經由靜脈注射或肌內注射等途徑投藥過程需要外 科醫師或其他專業醫療照護人員執行；再者，以靜脈輸液為例，過程 中需以侵入性的方式給藥且需利用特定醫療設備進行。

目前已有研究案例提出藥物生物利用率較差可能是由肝 臟和小腸中細胞色素P-450的大量代謝，或者是上皮運輸蛋白(如， P-糖蛋白(P-glycoproteins,P-gps))的快速排出所致。再者，抑制 P-gp功能可作為一有效的技術手段，來開發生物利用率較差藥物的口服劑型。

鹽酸伊立替康(Irinotecan hydrochloride)或喜樹堿 (camptothecin,CPT)-11是少部分已被核準能用以治療結腸癌和其他腸胃道癌、小細胞和非小細胞肺癌和其他惡性腫瘤的抗癌藥物之一。然而，因伊立替康的口服生物利用率不佳，且通常會產生腸胃道(GI)毒性，特別是施用伊立替康24小時后，通常會發生嚴重的腹瀉。接受伊立替康治療的患者中，其中9-30％的患者以已知的抗腹瀉藥物(即，洛派丁胺(loperamide))治療無法有效抑制腹瀉癥狀，因此，這類患者可能需要住院治療、調整劑量和/或中斷化療。

CPT-11是一種前驅藥物，其在體內可以被羧酸酯酶 (carboxylesterase,CES)水解而產生活性代謝物SN-38，其后，SN-38 會被UGT1A酶家族(特別是UGT1A1)葡萄醣醛酸化。經攝入后，首先由肝臟UGT1A將SN-38轉換成SN-38葡萄醣醛酸(SN-38G)，接著，將SN-38G排至膽汁中，當SN-38G進入腸胃道，經細菌beta-葡萄糖醛酸苷酶(beta-glucuronidase,βG)作用后，產生游離的SN-38進而造成腸胃道毒性(如，腹瀉和/或血便)。近期的研究發現特定的細菌βG抑制劑可以保護小鼠避免CPT-11誘導的延遲性腹瀉的發生，這意味著 SN-38肝腸循環可能是造成CPT-11腸內毒性的主要機制。因此，細菌βG抑制劑可作為一具有潛力的候選藥物，用以治療癌癥治療過程 CPT-11所致的腸胃道毒性。

有鑒于此，目前本領域亟需一種能夠抑制細菌βG的制劑，以改善伊立替康的口服生物利用率，同時能降低伊立替康腸胃道毒性。

發明內容

本發明關于優化伊立替康或CPT-11的口服生物利用率，以減緩其對腸胃道上皮細胞的細胞毒性。本發明藉由抑制上皮轉運蛋白(epithelial efflux transporter)(如，p-糖蛋白)的功能、增加小腸中的 CPT-11凈吸收、最大化伊立替康的生物利用率以及藉由抑制小腸大腸桿菌(E.coli)β-葡萄糖醛酸苷酶(eβG)的活性，而能將CPT-11所造成的腸胃道毒性最小化。

因此，本揭示內容第一方面是關于一種用以降低接受癌癥治療的個體體內，因CPT-11所致的腸胃道毒性的方法。所述方法包含施用1-50毫克/公斤的水飛薊亭(silychristin)至該個體，以減緩或減輕由CPT-11所致的腸胃道毒性的癥狀。

依據本揭示內容較佳的實施方式，施用至個體的水飛薊亭量為8毫克/公斤。

依據本揭示內容某些實施方式，所述水飛薊亭是在 CPT-11治療前施用或與CPT-11同時施用，或是在CPT-11治療后施用水飛薊亭至少5天；較佳為在CPT-11治療后施用水飛薊亭至少15 天；以及，更佳為CPT-11治療后施用水飛薊亭至少28天。