[發明專利]用于制備鹵代三氟苯乙酮的方法

在審

• 申請號: 201580055746.5
• 申請日: 2015-10-07
• 公開（公告）號: CN106795080A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發明（設計）人: D·格里布科夫
• 申請（專利權）人: 先正達參股股份有限公司
• 主分類號: C07C45/63
• 分類號: C07C45/63;C07C49/80
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 張敏

本發明涉及鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)的制備：

并且涉及可用于此方法的中間體。所述化合物是用于制備殺有害生物活性的異噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中間體，如例如披露于EP 1932836 A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。

典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通過衍生自以下具有式IIa、IIb和IIc的鹵代5-溴-苯的相應有機金屬試劑

與三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反應來制備。例如，2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制備描述于WO 2012/120135中。

具有式IIa、IIb和IIc的相應溴衍生物不是可容易獲得的并且經由多步程序來制備。例如，可以如納蘭德爾，N.(Narander,N.)；史里尼瓦蘇，P.(Srinivasu,P.)；庫爾卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加萬，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通訊》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特,R.(Sott,R.)；哈夫納，C.(Hawner,C.)；約翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面體》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的來制備5-溴-1,2,3-三氯-苯(IIb)。

僅僅使用作為在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多爾，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN 101177379、CN 101337862以及CN 103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制備，特別是大規模地制備5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(IIc)是特別困難的。

方案1

這些已知方法的顯著缺點是由許多反應步驟(4-6)引起的低總產率并且因此是高生產成本的。此外，合成產生大量的廢物并且具有低原子經濟性。

因此，本發明的目的是提供一種具有減少的反應步驟數、高產率和顯著較低生產成本的用于制備鹵代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。

因此，根據本發明，提供了一種用于制備具有式I的化合物的方法

其中R₁是氫、氟或氯；該方法包括

a)使具有式II的化合物

其中R₁是氫、氟或氯；與硝化劑發生反應成為具有以下式的化合物

其中R₁是氫、氟或氯；并且

b)使具有式III的化合物與氯氣在從180℃到250℃的溫度下發生反應成為具有式I的化合物。

反應步驟a)：

具有式II的化合物是可商購的并且在用于其制備的文獻中報道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R₁是氫或氯)可以經由苯和氯苯分別與三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化劑(氯化鋁)存在下的傅瑞德爾-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化容易地以高產率合成。然而，具有式II的化合物(其中R₁是氟)經由傅瑞德爾-克拉夫茨方法的制備僅在單個出版物中進行了報道，使用昂貴的1-(三氟乙酰基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸鹽作為酰化劑。具有式II的化合物(其中R₁是氟)能夠以類似于具有式II的化合物(其中R₁是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化鋁的存在下以良好產率來合成。

具有式III的化合物(其中R₁是氫)是已知的(CAS 1960-27-6)并且可以根據《加拿大化學雜志》(Canadian Journal of Chemistry)，1964，第42卷，第439-446頁；以及《美國化學學會雜志》(Journal of the American Chemical Society)，1981，第103卷，#8第2041-2045頁經由硝化來制備。

具有式III的化合物，