[發明專利]選擇性地活化調節性T細胞用于治療自身免疫病的修飾的IL-2變體

有效

• 申請號: 201580053284.3
• 申請日: 2015-08-10
• 公開（公告）號: CN107106654B
• 公開（公告）日: 2021-06-11
• 發明（設計）人: 杰弗里·格雷夫
• 申請（專利權）人: 德里尼亞公司
• 主分類號: A61K38/20
• 分類號: A61K38/20;C07K14/55;C07K17/08
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 李平;鄭霞

本文描述的發明是一種新的IL?2蛋白，該IL?2蛋白具有對調節性T細胞的選擇性激動劑活性并具有另外的氨基酸取代，所述另外的氨基酸取代使得能夠與聚乙二醇(PEG)化學綴合，以與單獨的IL?2選擇性激動劑相比增加循環半衰期。優選的IL?2選擇性激動劑變體是IL2/N88R/C125S/D109C。

對相關申請的交叉參考

本申請要求2014年8月11日提交的美國臨時專利申請第62/070,016號的優先權，其內容通過引用特此并入。

技術領域

本申請涉及但不限于選擇性地活化調節性T細胞用于治療自身免疫病的修飾的IL-2變體及其用途。

發明背景

免疫系統必須能夠區分自身和非自身。當區分自身/非自身失敗時，免疫系統破壞身體的細胞和組織并因此導致自身免疫病。調節性T細胞主動地阻遏免疫系統的活化和阻止病理性的自身反應性和作為結果的自身免疫病。開發選擇性活化調節性T細胞的藥物和方法用于治療自身免疫病是密集研究的主題，且直到本發明的開發之前，主要是不成功的。

調節性T細胞(Treg)是一類CD4+CD25+T細胞，其阻遏其他免疫細胞的活性。Treg是免疫系統內穩態的中心，并在維持對自身抗原的耐受性和調節對外來抗原的免疫應答中起主要作用。多種自身免疫病和炎性疾病，包括1型糖尿病(T1D)、系統性紅斑狼瘡(SLE)、和移植物抗宿主病(GVHD)，已經顯示具有Treg細胞數目或Treg功能的缺陷。因此，在開發加強Treg細胞的數目和/或功能的療法方面存在極大興趣。

正在研究的用于自身免疫病的一種治療方法是自體的、離體(ex vivo)擴增的Treg細胞的移植(Tang,Q.,等人,2013,Cold Spring Harb.Perspect.Med.,3:1-15)。盡管這一方法已經在治療疾病的動物模型和在數個早期人類臨床試驗中顯示出希望，其要求用患者自身的T細胞的個性化治療，是有創的，并是技術上復雜的。另一種方法是用低劑量白介素-2(IL-2)治療。Treg細胞特征性地表達高組成水平的高親和力IL-2受體IL2Rαβγ，其包括亞基IL2RA(CD25)、IL2RB(CD122)和IL2RG(CD132)，且Treg細胞生長已經顯示依賴于IL-2(Malek,T.R.,等人,2010,Immunity,33:153-65)。低劑量IL-2治療慢性GVHD(Koreth,J.,等人,2011,N Engl J Med.,365:2055-66)和HCV相關的自身免疫血管炎患者的臨床試驗(Saadoum,D.,等人,2011,NEngl J Med.,365:2067-77)已經表明增加的Treg水平和臨床效力的跡象。已經開始了研究IL-2在多種其他自身免疫病和炎性疾病中的效力的新的臨床試驗。

在這些試驗中使用的IL-2的重組形式Proleukin(由Prometheus Laboratories,San Diego,CA銷售)，伴有高的毒性。Proleukin被批準用于治療轉移性黑素瘤和轉移性腎癌，但其副作用如此嚴重，以致其使用僅在具有使用重癥監護的醫院環境中被推薦(網址www.proleukin.com/assets/pd/proleukin.pdf)。直到Treg細胞的最近表征，IL-2被認為是免疫系統刺激物，活化T細胞和其他免疫細胞以消滅癌細胞。由于Treg細胞因其表達IL2Rαβγ而比許多其他免疫細胞類型響應于更低濃度的IL-2，IL-2在自身免疫病中的臨床試驗已經采用了較低劑量的IL-2以靶向Treg細胞(Klatzmann D,2015Nat Rev Immunol.15:283-94)。然而，即使這些低劑量導致安全性和耐受性問題，且使用的治療已經采取了每日皮下注射(長期或以間歇5天的治療過程)。因此，對以下的自身免疫病療法存在需求：其加強Treg細胞數目和功能，比IL-2更特異性地靶向Treg細胞，更安全和更可耐受，且較不頻繁地施用。