[發明專利]睪酮制劑及其治療方法

有效

• 申請號: 201580052549.8
• 申請日: 2015-08-28
• 公開（公告）號: CN106922128B
• 公開（公告）日: 2021-04-02
• 發明（設計）人: 羅伯特·A·約瑟夫斯;克雷格·赫爾曼
• 申請（專利權）人: 得克薩斯州大學系統董事會;麥徳卡拉制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;顧晉偉

本公開涉及用于施用睪酮或睪酮衍生物的新藥物組合物。本公開還提供了治療與恐懼和焦慮、性欲降低或性腺機能減退有關的疾病和病癥的方法。

發明背景

本申請要求于2014年8月28日提交的美國臨時專利申請第62/043,277號的權益，其全部內容通過引用并入本文。

1.發明領域

本公開總體上涉及醫學、藥劑、性腺機能減退病癥和與恐懼或焦慮相關的病癥的領域。更具體地，本發明涉及可用于治療與恐懼和焦慮、勃起功能障礙、性功能障礙或性欲降低有關的病癥的睪酮組合物。

2.相關領域描述

施用睪酮是困難的，因為所述激素不特別適于口服施用。通常，通過靜脈內、肌內或經皮施用睪酮。所有這些方法都具有缺點，包括重復使用注射器、交叉污染或生物活性化合物的量減少。

已經開發了用于施用睪酮的多種鼻用制劑，包括Trimel Pharmaceuticals的(PCT公開WO 2006/113505、美國專利5,756,071、美國專利公開2013/059827、2013/045958、2013/0040923和2013/0040922)。已顯示睪酮的經鼻施用顯著且快速地增加睪酮濃度——在給藥后1至2分鐘，濃度從基線(平均值為2.5pmol/L)增加至最大值(平均值為168.2pmol/L)(Davison等人，2005)。另一方面，經皮凝膠施用是較慢且效率明顯較低的施用方法。據報道，使用經皮凝膠使濃度升至最大水平需要10天，包括每日凝膠應用(根據Rolf等人，2002年，在第1天平均值為2.3nmol/L，在第10天平均值為14.6nmol/L)。此外，已顯示經鼻施用的睪酮在腦中的濃度大于通過靜脈內注射施用的睪酮，與靜脈內施用相比，經鼻施用后的全腦水平的睪酮據報道是兩倍高(Banks等，2009)。這些鼻用制劑使用蓖麻油分散活性睪酮或睪酮酯來開發。蓖麻油促進化合物通過粘膜膜的攝取，但遺憾的是在攝取中不是非常具選擇性的。水基制劑可以防止蓖麻油基制劑所表現的大量交叉污染和刺激。因此，新睪酮制劑的開發具有治療重要性。

在最一般的水平，焦慮癥(包括創傷后應激障礙)被認為是由于不能正確地調節大腦對環境中的恐懼和危險的反應引起的(Beck等人，2005)。睪酮已被證明在身體對恐懼和焦慮的反應中起關鍵作用(van Honk等人，2005和Hermans，2008)，因此，可能不令人驚訝的是，低睪酮水平被認為是出現創傷后應激障礙的危險因素，Mason等人(1990),Karlovic等人(2012)和Reijnen等人(2014)。因為睪酮水平的調節被認為在焦慮癥的病因中起重要作用(Giltay等人,2012；Montgomery等人,1987；van Honk等人,2005)，需要增加生物可利用的睪酮的新的和更有效的遞送睪酮的方法。

發明概述

在一些方面，本公開提供了藥物組合物，其包含溶解在水溶液中的以下組分：

(A)下式的化合物：

其中：R₁是氫、酰基_(C≤12)或取代的酰基_(C≤12)；

(B)第一添加劑，其基本上由下式的化合物組成：

其中：R₂、R₃和R₄各自獨立地選自烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)或這些基團中任一種的取代形式；和

(C)第二添加劑，其基本上由下式的化合物組成：