[發(fā)明專利]具有增強的碳水化合物的高強度酸性Α-葡糖苷酶

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580052512.5
• 申請日: 2015-09-30
• 公開（公告）號: CN107075468B
• 公開（公告）日: 2021-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 拉塞爾·戈喬爾;H·杜
• 申請（專利權(quán)）人: 阿米庫斯治療學(xué)公司
• 主分類號: C12N5/07
• 分類號: C12N5/07;C12N5/10
• 代理公司: 北京律誠同業(yè)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11006
• 代理人: 徐金國;吳啟超

披露了源自CHO細胞的重組人α葡糖苷酶(rhGAA)組合物，該組合物包含更優(yōu)化的聚糖組合物，該聚糖組合物由rhGAA和在復(fù)合寡糖上的低量的末端半乳糖組成，該rhGAA比常規(guī)rhGAA更高量、包含攜帶甘露糖?6?磷酸(M6P)或雙?M6P的N?聚糖，連同低量的非磷酸化的高甘露糖聚糖。描述了包含該rhGAA的組合物以及使用方法。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2014年9月30日提交的美國臨時62/057,842、2014年9月30日提交的美國臨時62/057,847、2015年2月5日提交的美國臨時62/112,463、以及2015年3月19日提交的美國臨時62/135,345的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其中每個通過引用以其全部內(nèi)容結(jié)合。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)、遺傳學(xué)和重組糖蛋白生物化學(xué)領(lǐng)域，并且具體地涉及重組人α葡糖苷酶(rhGAA)組合物，這些組合物具有較高總含量的帶有甘露糖6-磷酸的聚糖，這些聚糖有效靶向肌細胞上的CIMPR并隨后將rhGAA遞送至溶酶體，在該溶酶體中該rhGAA可分解異常高水平的累積的糖原。與常規(guī)rhGAA產(chǎn)品相比，本發(fā)明的rhGAA表現(xiàn)出優(yōu)秀的對肌細胞的靶向和隨后向溶酶體的遞送，并且表現(xiàn)出使其對患有龐貝氏病(Pompe disease)的受試者的酶替代療法特別有效的其他藥代動力學(xué)性質(zhì)。

相關(guān)技術(shù)說明

針對龐貝氏病的現(xiàn)有酶替代療法使用常規(guī)rhGAA產(chǎn)品，這些常規(guī)rhGAA產(chǎn)品具有低總含量的帶有M6P和雙-M6P的聚糖。已知和阿葡糖苷酶α名下的常規(guī)產(chǎn)品?！癓umizyme”和“Myozyme”是由健贊公司(Genzyme)作為生物制劑生產(chǎn)或銷售的且由美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的常規(guī)形式的rhGAA，并且該“Lumizyme”和“Myozyme”通過參考醫(yī)生案頭參考(Physician’s Desk Reference)(2014)(其通過引用結(jié)合在此)或由FDA于2014年10月1日批準(zhǔn)在美國使用的名為或的產(chǎn)品來描述。阿葡糖苷酶α被鑒定為化學(xué)名稱[199-精氨酸,223-組氨酸]前原-α-葡糖苷酶(人)；分子式：C₄₇₅₈H₇₂₆₂N₁₂₇₄O₁₃₆₉S₃₅；CAS號420794-05-0。將這些產(chǎn)品給予于患有龐貝氏病(又稱糖原貯積癥II型(GSD-II)或酸性麥芽糖酶缺乏癥)的受試者。酶替代療法尋求通過給予rhGAA替換溶酶體中缺失的GAA，從而恢復(fù)細胞分解溶酶體糖原的能力來治療龐貝氏病。

龐貝氏病是由于酸性α-葡糖苷酶(GAA)活性缺乏導(dǎo)致的遺傳性溶酶體貯積癥?；加旋嬝愂喜〉娜藳]有或具有降低水平的酸性α-葡糖苷酶(GAA)，該酶分解糖原和身體用作能量源的物質(zhì)。這種酶缺乏導(dǎo)致溶酶體中過量的糖原累積，這些溶酶體是包含通常分解糖原和其他細胞碎片或廢物的酶的內(nèi)細胞器?；加旋嬝愂喜〉氖茉囌叩哪承┙M織(尤其是肌肉)中的糖原累積損害了細胞正常運行的能力。在龐貝氏病中，在溶酶體中，特別是在骨骼肌細胞中，糖原沒有適當(dāng)?shù)卮x并逐漸累積，并且在該疾病的嬰兒發(fā)病形式中，在心肌細胞中，糖原沒有適當(dāng)?shù)卮x并逐漸累積。糖原的積累損害肌細胞和神經(jīng)細胞以及其他受影響的組織中的那些肌細胞和神經(jīng)細胞。

傳統(tǒng)上，取決于發(fā)病年齡，龐貝氏病在臨床上被確認為是早期嬰兒形式或晚期發(fā)病形式。發(fā)病年齡傾向于與導(dǎo)致龐貝氏病的遺傳突變的嚴(yán)重性相應(yīng)。最嚴(yán)重的基因突變導(dǎo)致GAA活性的完全喪失，顯現(xiàn)為嬰兒期的早發(fā)性疾病。減少GAA活性但不完全消除GAA活性的遺傳突變與具有延遲發(fā)病和進展的龐貝氏病的形式相關(guān)。嬰兒發(fā)病的龐貝氏病在出生后不久顯現(xiàn)，并且其表征為肌無力、呼吸功能不全和心力衰竭。未經(jīng)治療，它通常在兩年內(nèi)是致命的。兒童和成人發(fā)病的龐貝氏病在生命晚期顯現(xiàn)，并且通常進展比嬰兒發(fā)病更慢。這種形式的疾病，雖然它通常不影響心臟，但由于骨骼肌和參與呼吸的那些肌肉的弱化，也可以導(dǎo)致死亡。