[發明專利]麥芽酚鐵的結晶形式

有效

• 申請號: 201580052331.2
• 申請日: 2015-10-23
• 公開（公告）號: CN107001310B
• 公開（公告）日: 2020-05-22
• 發明（設計）人: D·P·蔡爾茲
• 申請（專利權）人: 英國神盾TX股份有限公司
• 主分類號: C07D309/40
• 分類號: C07D309/40;A61K31/351;A61P7/06
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 于磊;張福根

本發明提供了麥芽酚鐵的多晶型物。這些形式在治療伴有或不伴有貧血的缺鐵，如缺鐵性貧血中可以是有用的。

技術領域

本發明涉及化合物的新多晶型物、含有它們的藥物組合物、以及用于獲得它們的方法。

背景技術

向身體供應足夠的鐵是人類和動物這兩者中組織生長和維持良好健康的基本要求。此外，在其中存在隱性失血或其中存在體內鐵分布不均的某些病理狀態下，可能存在體內低鐵儲存狀態，從而導致缺鐵和伴有的慢性貧血。這在胃腸道的炎癥性疾病，如胃潰瘍和消化性潰瘍、反流性食管炎、潰瘍性結腸炎以及克羅恩氏病(Crohn's disease)中被看到。

貧血也可以在導致嚴重失血的手術之后出現并且可以與胃腸道感染，如由幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)所引起的那些胃腸道感染有關。

麥芽酚鐵包含一個三價鐵和三個麥芽酚陰離子的絡合物并且具有下列分子式：(C₆H₅O₃)₃Fe。麥芽酚也被稱為3-羥基-2-甲基-4-吡喃酮。

多晶型物在相同的物質組合物以不同的晶格排列結晶的情況下出現，從而產生特定多晶型物特有的不同熱力學特性和穩定性。

WO 03/097627 A1公開了一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法。

EP 0 159 917 A3描述了一種含有羥基吡喃酮-鐵絡合物的藥物組合物。

WO 2012/101442 A1公開了一種形成鐵羥基吡喃酮化合物的方法。

Schlindwein等(Dalton Transactions,2006,第10卷,第1313-1321頁)描述了親脂性3-羥基-4-吡啶酮酸鐵(III)絡合物。

麥芽酚鐵已經被已知了約100年，但是在本發明之前沒有鑒定或研究多晶型物。

發明內容

我們現在已經發現有可能產生麥芽酚鐵的不同多晶型物，這些結晶形式在本文可以被稱為“本發明的化合物”。在一些情況下，在需要某些方面，如易于制備和穩定性，如熱力學穩定性時，一種多晶型物可以是優選的。在其它情形下，不同的多晶型物可以因更大的溶解度和/或優越的藥物代謝動力學而是優選的。本發明的多晶型物可以在提高或更好的生物利用率或提高或更好的穩定性或溶解度方面提供優勢。

如本文所用的術語“麥芽酚鐵”指的是三麥芽酚鐵和名稱INN麥芽酚鐵這兩者。

在本發明的一個方面，提供了麥芽酚鐵的I型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射線衍射圖包含以15.6度和22.5度±0.25度或±0.2度中的每一個的2θ度數表示的特征性結晶峰，任選地其中以所述多晶型物的重量計，所述I型多晶型物包含大于約92重量％的麥芽酚鐵，如大于約95重量％，優選地大于約96重量％、或約98重量％、或約99重量％，如約99.8重量％的麥芽酚鐵。

在本發明的另一個方面，提供了麥芽酚鐵的II型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射線衍射圖包含以8.3度±0.25度的2θ度數表示的峰。

在本發明的又另一個方面，提供了麥芽酚鐵的III型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射線衍射圖包含以7.4度±0.25度的2θ度數表示的峰。

在本發明的再另一個方面，提供了麥芽酚鐵的IV型多晶型物，所述多晶型物的特征在于粉末X射線衍射圖包含以9.5度和14.5度±0.2度的2θ度數表示的峰。

2θ度數的測量一般指在環境溫度，如約5℃至約40℃，優選地約10℃至約30℃進行的測量。