[發(fā)明專利]微粒化胰島素、微粒化胰島素類似物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580049312.4
• 申請日: 2015-07-08
• 公開（公告）號: CN106794156B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·丁;A·薄;M·Z·羅;J·Y·張
• 申請（專利權(quán)）人: 美藥星制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K9/16;A61K38/28;A61K47/10;A61K47/08;A61P3/10
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;王瑞琳

1.一種制備適用于肺部遞送的可吸入胰島素的方法，該方法包括：

在酸性溶液中溶解胰島素原材料以形成溶解的胰島素溶液，其中所述酸性溶液包含選自水、醇及其混合物中的一種并且具有1.0至3.0的pH，并且其中所述胰島素原材料是結(jié)晶胰島素；

使用緩沖溶液滴定所述溶解的胰島素溶液以形成包含微粒化胰島素顆粒的懸浮液；以及

在滴定所述溶解的胰島素溶液后通過向所述懸浮液添加穩(wěn)定制劑穩(wěn)定所述微粒化胰島素顆粒，

其中所述穩(wěn)定制劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮及其混合物，并且

其中所述方法在不向所述酸性溶液、所述胰島素溶液或所述懸浮液添加輔料聚合物的情況下進行。

2.權(quán)利要求1的方法，其中基于所述酸性溶液的總體積計，所述酸性溶液包含含量為10體積％至90體積％的所述醇。

3.權(quán)利要求1的方法，其中基于所述酸性溶液的總體積計，所述酸性溶液包含含量大于0體積％至90體積％的所述醇。

4.權(quán)利要求1的方法，其中所述醇選自甲醇、乙醇及其混合物。

5.權(quán)利要求1的方法，其中所述緩沖溶液具有3至10的pH。

6.權(quán)利要求1的方法，其中所述穩(wěn)定制劑具有中性pH，且與水是可混溶的。

7.權(quán)利要求1的方法，其中所述穩(wěn)定增加所述微粒化胰島素顆粒的產(chǎn)量。

8.權(quán)利要求1的方法，其中所述微粒化胰島素顆粒在pH 3至9下微粒化。

9.權(quán)利要求1的方法，其中所述微粒化胰島素顆粒在pH 4.5至7.5下微粒化。

10.權(quán)利要求1的方法，其中所述微粒化胰島素顆粒包含具有約1.2μm至2μm的體積平均直徑的大致上球形的顆粒。

11.權(quán)利要求1的方法，其中基于所述微粒化胰島素顆粒的總體積計，所述微粒化胰島素顆粒包含高達99體積％的具有小于5μm的粒徑的顆粒。

12.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性溶液具有1.8至2.2的pH。

13.權(quán)利要求1的方法，其中所述酸性溶液具有約2的pH，且包含水和基于所述酸性溶液的總體積計10體積％至90體積％的選自甲醇、乙醇及其混合物的有機溶劑。

14.權(quán)利要求1的方法，其中所述微粒化胰島素顆粒為大致上球形的形狀且具有小于5μm的粒徑。

15.權(quán)利要求1的方法，其中所述微粒化胰島素顆粒包含選自人胰島素、動物胰島素、胰島素類似物及其混合物的胰島素，并且其中所述胰島素類似物選自門冬胰島素、甘精胰島素及其混合物。

16.權(quán)利要求1的方法，其中選自所述溶解、所述滴定、所述穩(wěn)定及其組合中的一種在室溫下進行。

17.權(quán)利要求1的方法，其中所述結(jié)晶胰島素選自結(jié)晶人胰島素、結(jié)晶動物胰島素、結(jié)晶胰島素類似物及其混合物，并且其中所述結(jié)晶胰島素類似物選自結(jié)晶門冬胰島素、結(jié)晶甘精胰島素及其混合物。