[發明專利]親水性藥物的靶向遞送

有效

• 申請號: 201580048892.5
• 申請日: 2015-09-09
• 公開（公告）號: CN107073129B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: I·洛克特
• 申請（專利權）人: 雙鍵醫藥品股份公司
• 主分類號: A61K47/52
• 分類號: A61K47/52;A61K47/69;A61K9/16;A61K47/02;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張靜;徐鑫

水性膠體或尺寸最高至100μm的顆粒的水性懸液形式的藥物組合物，其包括親水性癌癥藥物的兩親磺酸鹽/酯或者硫酸鹽/酯或者由親水性癌癥藥物的兩親磺酸鹽/酯或者硫酸鹽/酯構成，其在水中或水性體液中的溶解度小于0.1重量％。還揭示了粉末形式的顆粒，其制備方法以及膠體和懸液的生產方法，通過給予藥物組合物的肝癌(特別是實體肝癌瘤)治療方法，以及根據本發明設計組合物的方法。

發明領域

本發明涉及將親水性藥物給藥到人體或動物的肝臟，以及給藥到實體肝臟瘤。更具體來說，本發明涉及親水性藥物，特別是抗癌藥物的給藥。

背景技術

治療窗口表示可以對疾病進行有效和安全治療的藥物劑量范圍。其包括觀察到明顯治療效果的劑量至治療益處被不利影響中和的劑量。

大部分的抗癌藥物具有窄治療窗口。此外，通常很少比例的給藥劑量到達待治療位點。通過口服攝取或血管注射進行系統給藥之后，藥物經由循環分布在整個人體，導致整個人體受到影響。理想地，藥物應該被專門導向到所需的體部位，例如需要進行治療的器官或組織。該靶向給藥會避免對身體的其余部分造成傷害。這種給藥類型需求將藥物導向到感興趣的組織，同時避免大量藥物抵達不需要治療的組織。

需要被導向到特定身體部位的藥物例子是抗癌藥物阿霉素。通常接受的是，通過靶向藥物遞送，可以明顯改善阿霉素的治療潛力，因為由此可以避免或者至少明顯降低其有害副作用。阿霉素的最危險副作用是對心臟的損害。當阿霉素的累積劑量達到550mg/m²時，發生心臟副作用的風險急劇增加。阿霉素心臟中毒表征為線粒體氧化磷酸化中的劑量依賴性下降。由于阿霉素與鐵相互作用產生的反應性氧物質會損傷肌細胞，導致肌原纖損耗和細胞質空泡形成。此類過度損傷可能導致患者死亡。因此，希望保持阿霉素的心臟濃度盡可能的低。

肝癌是需要給藥阿霉素的許多惡性腫瘤之一。更具體來說，可以通過稱作經動脈化療栓塞的工藝進行靶向(或局部)給藥來治療肝癌。在該過程中，將阿霉素通過導管直接給藥到動脈，給藥到肝臟的患病部分，同時通過例如海綿膠堵住未受到疾病影響的肝臟的動脈供給部分。

隔離肝臟輸注是用于肝臟的藥物靶向遞送的一種方法。其包括外科手術，在該過程中，從體循環隔離到達肝臟的血液循環，并用血液分開輸注。在隔離之后，通過輸注到肝臟的血液注入藥物，實現較高濃度的化學治療試劑用于系統給藥。但是，該侵入式過程在技術上是復雜且不安全的。

許多藥理活性劑，例如前述的抗癌藥是包含一個或多個氨基的弱堿。由于該原因，它們與強酸和弱酸形成鹽，并且通常以鹽形式給藥。它們的常見的藥學可接受鹽(特別是它們的鹽酸鹽、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽等)在水性體流體中的溶解度通常高于游離堿的溶解度。因此，此類鹽的水性溶液而不是相應堿的水性溶液被用于靜脈注射。

為了給藥到人體或動物肝臟，此類抗癌藥以陽離子兩親形式提供(藥學可接受酸的鹽形式)。這種給藥方式應用于抗癌藥，例如，蒽環霉素(阿霉素、表柔比星、柔紅霉素、伊達比星、米托蒽醌)，長春花屬生物堿(長春堿、長春新堿、長春瑞濱)，安吖啶，拓撲替康和伊立替康，但不限于此。如果藥學活性劑包含不止一個氨基，則它們中的兩個或更多個可以質子化并與酸形成鹽。

前述類型的陽離子兩親藥物(CAD)與兩親陰離子表面活性劑(例如，磺酸鏈烷酯)反應，形成不溶于水的絡合物。

雖然仍然符合有機堿與有機酸或無機酸的鹽的定義，但是不溶于水的絡合物在一定程度上額外通過非共價鍵作用力連接。

發明目的

本發明的一個主要目的是提供用于肝臟抗癌藥物的靶向給藥的藥學組合物，其包含一個或多個氨基官能團，其不含已知藥物組合物的一種或多種缺陷或者至少在一定程度上展現出對于這些缺陷的減少。