[發明專利]制備用于制備四氫喹啉衍生物的合成中間體的方法

有效

• 申請號: 201580046606.1
• 申請日: 2015-07-29
• 公開（公告）號: CN107108558B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: J.福德;J.P.G.西爾登;A.勒魯
• 申請（專利權）人: 狄智瑪制藥私人有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D215/42;A61P9/10;A61P9/12;A61P3/06
• 代理公司: 72001 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 初明明;羅文鋒<國際申請>=PCT/NL

本發明涉及一種用于制備合成中間體的方法，所述合成中間體可用于制備四氫喹啉衍生物，所述衍生物具有對膽固醇酯轉運蛋白(CETP)的抑制活性、顯示出增加HDL膽固醇水平而降低LDL膽固醇水平的作用并且可用于治療和/或預防諸如動脈硬化性疾病、高脂血癥、血脂異常等疾病。

發明技術領域

本發明涉及一種用于制備合成中間體的方法，所述合成中間體可用于制備四氫喹啉衍生物，所述衍生物具有對膽固醇酯轉運蛋白(CETP)的抑制活性、顯示出增加HDL膽固醇水平而降低LDL膽固醇水平的作用并且可用于治療和/或預防諸如動脈硬化性疾病、高脂血癥、血脂異常等疾病。

發明背景

前瞻性流行病學研究已經顯示了低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平與心血管疾病(CVD)風險之間的強烈關聯性[1]。以他汀類療法降低這些導致動脈粥樣硬化的LDL-C水平的后續應用已使得CVD相關發病率和死亡率顯著下降：每1mmol/L的LDL-C降低使得CVD事件估計減少22％以及全因死亡率(all-cause mortality)下降10％[2]。盡管有這些令人印象深刻的益處，但剩余的疾病負擔依然很大，該負擔對個體患者以及對全球保健成本來說都有著重大的影響[3]。需要新型的療法來進一步降低患者的該剩余CVD風險。

降低LDL-C以及提高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平的一種新方法是抑制膽固醇酯轉運蛋白(CETP)。CETP是主要由肝臟和脂肪組織分泌的血漿蛋白。CETP調節膽固醇酯以甘油三酯作交換從HDL向含載脂蛋白B(Apo B)的顆粒(主要是LDL和極低密度脂蛋白VLDL)的轉運，從而降低HDL中的膽固醇含量，而有利于(V)LDL中的膽固醇含量。因此，已猜測CETP抑制將使得膽固醇酯保持在HDL-C中，并降低導致動脈粥樣硬化的Apo B部分的膽固醇含量。

盡管有證據支持CETP抑制在降低心血管發病率中的潛力，但CETP抑制劑的臨床開發卻未見明朗。進入III期臨床試驗的第一個化合物是托徹普(torcetrapib)，雖然托徹普顯示出療效，但是其隨后卻因安全方面的顧慮(包括未預見到的與阿托伐他汀(atorvastatin)聯用時較之阿托伐他汀單獨使用而言心血管事件和死亡的增加)中止了開發[4]。

進入了IIb期臨床試驗的另一CETP抑制劑達塞曲匹(dalcetrapib)顯示為弱抑制劑，其使HDL-C增加30-40％，對LDL-C濃度的影響極低，但似乎未表現出托徹普的脫靶效應(off-target effect)[11-13]。近來，對達塞曲匹的開發也因在使用該化合物開展的III期研究中沒有效果而已終止。

還有兩種CETP抑制劑安塞曲匹(anacetrapib)和依塞曲匹(evacetrapib)目前正處于III期臨床試驗中。然而，使用這些CETP抑制劑的缺點在于：由于為了獲得CETP抑制必須使用相對高的劑量，因此可能會發生更多且更強烈的副作用。這可能對患者的身體健康以及對患者順從性均有負面影響。

本發明人通過提供強效且耐受良好的CETP抑制劑及其藥物組合物而成功地克服了上述缺點。該CETP抑制劑為稱為化合物A的四氫喹啉衍生物并具有以下結構式：

臨床研究已顯示化合物A(或其鹽)是一種強效CETP抑制劑。與其他已知的CETP抑制劑相比，僅需要相對低劑量的化合物A即可達到幾乎完全的CETP抑制。一般來講，已證實，每日重復一次低至2.5mg劑量的化合物A已足以達到幾乎完全的CETP抑制。與其他CETP抑制劑必須用到的劑量相比，這些劑量相當低。此外，臨床研究還已顯示化合物A耐受良好并且不會導致嚴重的副作用。

對于諸如化合物A的四氫喹啉衍生物的制備，已用到根據式I的中間體