[發明專利]用于治療和預防伴隨認知缺陷或缺損的神經障礙以及神經變性疾病的產品

在審

• 申請號: 201580044863.1
• 申請日: 2015-08-25
• 公開（公告）號: CN106604747A
• 公開（公告）日: 2017-04-26
• 發明（設計）人: M·D·M·夸德拉多·特赫多爾;A·M·加西亞·奧斯塔;J·奧亞扎巴爾·圣瑪麗娜;M·O·拉巴爾·格雷西亞
• 申請（專利權）人: 基礎應用醫學研究基金會
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/167;A61K31/4985;A61P25/28;A61P25/16;A61P25/14
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司11127
• 代理人: 龐東成,武胐

技術領域

本發明屬于制藥領域，并且涉及包含已知的PDE抑制劑化合物和已知的HDAC抑制劑化合物的產品，并且涉及用于治療和/或預防伴隨認知缺陷或缺損的神經障礙或神經變性疾病的產品。

背景技術

輕度認知缺損的特征在于不干擾個人日常生活的記憶、語言和/或其他基本認知功能的缺陷。該病癥經常演變為癡呆，癡呆的特征在于認知能力的全面惡化到干擾日常生活的程度。阿爾茨海默氏病(AD)是老年人中最常見的癡呆形式，是指不具有先兆原因(如卒中、腦外傷或酒精)的癡呆；其特征在于在腦中存在引起神經元功能障礙和細胞死亡的細胞外淀粉樣蛋白斑和細胞內神經原纖維纏結。與人口老齡化相關的AD患者數量的增加使得開發新的疾病管理/治療策略變得至關重要。

尋找有效的AD管理一直主要基于淀粉樣蛋白(Aβ)假說，主要集中在減少老年斑的數量，但是到目前為止并未取得成功。現在重點關注該疾病的其他標志，例如細胞骨架tau蛋白的超磷酸化，tau蛋白是神經原纖維纏結的主要成分。

使用組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑增加組蛋白(H3和/或H4)的乙酰化，這誘導染色質重構，其與基因轉錄激活相關。HDAC蛋白分為四類：I類(HDAC 1-3、HDAC8)，IIa類(HDAC 4、5、7和9)，IIb類(HDAC 6和10)和IV類(HDAC 11)。中樞神經系統(CNS)中每種HDAC的表達模式及其在記憶功能中的貢獻在每種亞型中都不同。

4-苯基丁酸鹽(PBA)是一種HDAC抑制劑，其在Tg2576轉基因小鼠AD模型中是有效的認知增強劑，其過表達突變形式的淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)。此外，PBA在這個動物模型中逆轉疾病的病理學標志并恢復樹突棘損失。考慮到PBA抑制I類和IIb類HDAC，所有這些數據強烈地表明HDAC抑制劑在AD中的治療益處潛力，特別是對于I類HDAC和HDAC6。I類HDAC抑制劑通過增加組蛋白乙酰化水平來增強記憶功能，這有利于腦中的基因轉錄。此外，HDAC6抑制劑誘導微管蛋白乙酰化(AcTub)，這可以有助于細胞骨架穩定性和蛋白質運輸。這可能在錯誤折疊蛋白質病癥(例如AD)中起重要作用，其中HDAC6抑制劑已經顯示通過減少其淀粉樣蛋白前體(C99)的產生來減少淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)加工。

此外，衰老與磷酸二酯酶(PDE)的表達和活性的增加相關。因此，在一般情況下，特別是在AD中，磷酸二酯酶(PDE)是認知缺陷中的非淀粉樣蛋白靶標的良好候選物。咯利普蘭是一種特異性PDE4抑制劑，是第一個被證明可用于恢復AD動物模型中認知缺陷的藥物。已經顯示特異性磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如PDE5抑制劑：西地那非或他達拉非；和PDE9抑制劑：PF-4447943(6-[(3S,4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-3-基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮)在不同的AD動物模型中能改善記憶性能或/和增強突觸可塑性和認知功能。PDE抑制劑通過升高cAMP和/或cGMP的水平來調控信號傳導通路，這可以通過直接和/或間接激活cAMP反應元件結合(CREB)而最終促進基因轉錄。CREB依賴性基因表達是長期記憶形成和持續性長時程增強(LTP)的基礎，它們是突觸可塑性和強度的指標。在海馬體中，這可能通過形成新的突觸連接而出現，而這些突觸連接是恢復認知缺陷所需的。因此，通過激活CREB信號傳導途徑，PDE抑制劑可改善AD癥狀。此外，其他不依賴CREB的機制似乎協同作用以通過增加cAMP和/或cGMP水平來恢復AD中的認知缺損。認知性能也可以通過PDE抑制劑介導的腦血流量和/或腦葡萄糖消耗的增加而得到間接改善。

除了淀粉樣蛋白負擔，Tau磷酸化是AD進展的另一種組織病理學標志。重要的是，已經顯示PDE5抑制劑西地那非和他達拉非在不同的AD動物模型中減少Tau磷酸化(pTau水平)。