[發明專利]使含至少一個酚基(或芳羥基)的藥物分子提高生物利用度和降低劑量要求的硼基前藥策略

有效

• 申請號: 201580035727.6
• 申請日: 2015-07-01
• 公開（公告）號: CN106715446B
• 公開（公告）日: 2019-11-08
• 發明（設計）人: 王光迪;鐘秋;鄭時龍
• 申請（專利權）人: 路易斯安那澤維爾大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07C233/07;C07D311/04;C07D417/12;C07D403/12;C07D501/20
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊生平

提供了含酚羥基或芳羥基的治療分子(“原藥”)的基于硼的前藥，其用途，以及制備其的方法，用于實現例如提高的生物利用度，延長的滯留時間(例如，在循環系統中)以及，具體地，顯著降低的治療有效劑量，以便在降低副作用的同時保留原藥的期望的治療效果。

技術領域

本公開內容涉及基于硼的前藥，制備其的方法，以及合成和使用其的方法，以及使含一個或多個酚基的藥物分子提高生物利用度和降低劑量要求的方法。此外，本公開內容示教所述前藥作為改良藥物的使用具有低劑量和長療效的優勢。

作為改良藥物使用所述基于硼的前藥能通過使用顯著降低的劑量而達到與未修飾藥物相同的療效，因此特別有利于減少藥物副作用和無意識的過量。此外，本文所述的前藥提供了改善的藥代動力學特性，具有更長的血漿半衰期，從而能夠減少用藥的頻率。

背景技術

許多活性藥物分子含有一個或多個取代或未取代的酚基或芳羥基，適合于所描述的基于硼的修飾成為期望的前藥，以增加生物利用度和生物保留。該方法尤其能顯著降低治療有效劑量，從而減少副作用。運用本公開內容示教的方法，任何如上描述的含有一個或多個羥基的活性藥物分子都可以經化學修飾成任何硼酸前藥。

氟維司群(Fulvestrant)

氟維司群是一種選擇性雌激素受體下調劑(SERD)，于2003年被FDA批準用于他莫昔芬和/或芳香化酶抑制劑(AI)失敗后的乳腺癌的治療。氟維司群是一種純粹的抗雌激素，沒有已知的激動劑作用。臨床上已經證明用于治療他莫昔芬或AI治療后復發的病人時和阿那曲唑一樣有效。由于氟維司群的口服生物利用率極低，目前只能通過肌內(IM)注射以250毫克的核準劑量施用(Croxtall et al.Drugs.2011；71(3)：363-80)。進一步的藥理學和臨床前研究顯示，用更高的500毫克劑量可能更有效，臨床試驗已經測試了以更高劑量施用氟維司群的益處(Stevez et al.Cancer Treat Rev.2013；39(2)：136-41)。這些數據凸顯了提高氟維司群生物利用度的需求，以使氟維司群成為一種對他莫昔芬耐藥的乳腺癌更為有效的治療方案。

對乙酰氨基酚

泰諾是美國最流行的非處方鎮痛藥(止痛藥)和退熱藥(退燒藥)之一，占北美止痛藥市場的35％左右(Lee，NEJM.2003；349：474-485)。美國人用來治療疼痛癥狀和發燒的泰諾消耗量每年超過80億粒(片劑或膠囊)。根據制藥公司強生的一個報告，對乙酰氨基酚也是一種出現在多達600種各類非處方藥物中的常見活性成分(見www.cnn.com/2013/08/29/health/tylenol-cap-warning/index.html)。例如，阿那辛3號(Anacin-3)，力快普林(Liquiprin)，撲熱息痛(Panadol)，以及各種感冒和流感的藥物中都含有對乙酰氨基酚。在美國，英國和其他許多國家，過量服用對乙酰氨基酚是目前急性肝衰竭最常見的原因(Larson et al.Hepatology.2005；42：1364-1372)。每年與對乙酰氨基酚相關的過量的急診病人約56000例，需住院的有約26,000例(Nourjah et al.Pharmacoepidemiol DrugSaf.2006；15(6)：398-405)。2001年，對乙酰氨基酚服用過量的所有患者中，近50％屬于誤用，半數以上需要醫院治療。總體而言，2001年與對乙酰氨基酚相關的死亡人數占TESS報道的總死亡人數1074的16％。與對乙酰氨基酚有關的死亡有約50％發生在服用了作為非處方藥物銷售的只含對乙酰氨基酚的產品的個體中。從2013年10月始，為減少每年發生意外過量服用對乙酰氨基酚的人數，泰諾的母公司強生公司，將在超強型泰諾瓶的瓶蓋上標示新的警告：“含對乙酰氨基酚。請務必閱讀標簽”。強生這一最新舉措凸顯了減少乙酰氨基酚服用過量，防止肝衰竭和死亡的持續需求。

雷洛昔芬(Raloxifene)