[發明專利]用于胃腸道間質瘤的療法

在審

• 申請號: 201580033774.7
• 申請日: 2015-06-26
• 公開（公告）號: CN106714832A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: G.D.沙
• 申請（專利權）人: 英克隆有限責任公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P35/00;C12Q1/68
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 翟建偉,萬雪松

本申請要求于2014年7月3日提交的美國臨時申請號62/020429的權益。

本發明涉及免疫學和癌癥治療的領域。更具體地，本發明涉及olaratumab，其用于治療胃腸道間質瘤(GIST)、優選攜帶血小板衍生生長因子受體α(PDGFRα) D842V突變的那些，和作為用于治療GIST的藥物。

GIST是主要發生在胃腸道(GI)（包括胃和小腸）中的間質瘤。GIST包括曾經被診斷(在GIST的分子概況分析之前)為胃腸平滑肌瘤、成平滑肌細胞瘤、平滑肌肉瘤、神經纖維瘤或神經鞘瘤的腫瘤。大多數GIST由KIT酪氨酸激酶受體中的活化突變驅動。但是，小比例(5%-7%)的GIST具有有關激酶PDGFRα中的活化突變。Biron T.等人.J Clin Oncol. 2010;28:15s (增刊；摘要10051)。KIT和PDGFRα活化突變是相互排斥的(Corless C.,等人. Nature Reviews, Cancer. 2011; 11: 865-878)，盡管最近的證據指示，帶有KIT突變的藥物抗性的GIST可以獲得PDGFRα的繼發性突變(Debiec-Rychter M.等人.Gastroenterology 2005;128:270-279)。本發明是對臨床上未滿足的治療GIST、特別是具有PDGFRα突變的那些的需求的應答。用于治療GIST的Olaratumab會為具有這類突變的該患者群體提供意外的臨床益處。

外科手術切除術是沒有轉移灶證據的原發性GIST的最佳方案。但是，在五年內的復發是完全切除的腫瘤的相當常見的事件。常規細胞毒性的化學療法與5%或更低的典型應答率有關，且具有轉移性的/不可切除的GIST的患者的生存中值僅為5-12個月。

經批準的非外科手術治療選擇包括三種小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)：伊馬替尼(imatinib，靶向KIT和PDGFRα；被批準用于KIT陽性的不可切除的和/或轉移性的惡性GIST)、舒尼替尼(sunitinib，靶向KIT和PDGFRα；被批準用于伊馬替尼基礎上的疾病進展以后或對伊馬替尼不耐受以后的GIST)和瑞戈非尼(regorafenib，靶向KIT、PDGFRα和血管內皮生長因子受體(VEGFR)；被批準用于不可通過外科手術除去且不再對伊馬替尼和舒尼替尼有應答的晚期GIST)，它們分別被批準作為在第一線、第二線和第三線中用于治療不可切除的或轉移性的GIST的單一藥劑療法。Corless C., 等人. Nature Reviews, Cancer. 2011; 11: 865-878。

通過突變導致PDGFRα的組成型的、不依賴于配體的活性的異常活化可能與對其它GIST治療的抗性有關。已知許多PDGFRα突變(Corless CL, 等人. J Clin Oncol 2005;23:5357-5364)，但是，它們在GIST中的作用仍然沒有有待闡明。可能在該抗性機制中起作用的一種突變是PDGFRαD842V。但是，靶向PDGFRα突變（包括D842V PDGFRα突變）的作用和效力是不確定的，且仍然是本領域技術人員的研究和討論的主題。Zoler M，2014年3月3日公開在http://www.oncologypractice.com/topics/sarcoma-gist/single-article-page/role-for-gist-genotyping-stirs-controversy/800d33412028870aef488cd0df0ca190email=[e-mail]&ocid=1133957.html。因此，PDGFRα抑制劑對于具有PDGFRα突變的GIST患者的效果和效力大小目前仍然在討論中。