[發明專利]用于使用網絡失調鑒定藥物作用機制的方法和系統

有效

• 申請號: 201580024241.2
• 申請日: 2015-05-11
• 公開（公告）號: CN106662567B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: A·卡利法諾;M·班索;Y·希莫尼
• 申請（專利權）人: 紐約市哥倫比亞大學理事會
• 主分類號: G16C20/10
• 分類號: G16C20/10;G16B5/00;G16B40/00
• 代理公司: 11038 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 張小勇<國際申請>=PCT/US2015

本文公開了使用網絡失調來鑒定化合物的作用機制的技術。示例性方法可包括選擇涉及至少第一基因的至少第一相互作用，測定第一基因和處于對照狀態中的一個或多個基因的基因表達水平的第一n維概率密度，測定在使用至少一種化合物處理后所述第一基因和一個或多個基因的基因表達水平的第二n維概率密度，估算第一概率密度與第二概率密度之間的變化，以及確定所估算的變化是否是統計上顯著的。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2014年5月9日提交的美國臨時申請系列號61/991,005和于2014年7月21日提交的美國臨時申請系列號62/027,045的優先權，這些申請通過引用整體并入本申請。

關于聯邦資助的研究的聲明

本發明是借助政府支持在由美國國立衛生研究院(NIH)授予的資助號U01 CA164184、U01 HL 111566和U54 CA 121852資助下完成的。政府對本發明具有一定的權利。

發明背景

化合物的作用機制(MoA)可被定義為化合物籍以產生其藥理作用的生物化學相互作用物和效應物的集合，所述作用機制通常是細胞環境特異性的。MoA可用于新藥的開發，了解新藥的副作用，以及藥物重新定位。然而，這樣的鑒定可能具有挑戰性，是昂貴的，并且需要大的實驗設置。

通過某些實驗和計算策略僅部分解決這些挑戰。許多實驗方法依賴于直接結合測定，諸如親和純化或親和層析測定。這些方法通常可被局限于鑒定高親和力結合靶標，而不是負責化合物在組織中活性的全蛋白庫。因此，這些方法可能錯過某些間接效應物，以及可具有期望的藥理學性質或驅動不期望的副作用的低親和力結合靶標。例如，可以針對所有激酶篩選蛋白激酶抑制劑，但是可錯過其他相關靶標，如通過MET酪氨酸受體激酶抑制劑tivantinib作為微管抑制劑的重新分類所顯示的。另外，某些方法僅適合于體外研究，并且可錯過由旁分泌、內分泌體內和接觸信號產生的以及特定組織環境中的復雜效應。

雖然也已開發了化學信息學方法，但是某些技術通過利用結構和基因組信息的整合、文本挖掘算法或用于數據挖掘的機器學習方法來評估MoA相似性或特異性小分子/靶標相互作用。因此，它們可以依賴于藥物分子和靶蛋白質二者的詳細三維結構或者依賴于相關MoA化合物的現有知識(來源于文獻或數據庫)。

還已經結合用于MoA分析的計算方法開發了基于在化合物于細胞系中的擾動后系統基因表達譜(GEP)的技術。這些技術的范圍可以為基于差異表達分析以比較未知MoA的新化合物的簡單功能基因表征到擾動GEP的大參考匯編。后者可使用多種相似性度量來評估代表疾病相關細胞系對具有確定的MoA的化合物的擾動或RNAi介導的基因沉默測定的響應的GEP的相似性。然而，某些方法本質上大多是比較性的，因此不太適合MoA的從頭闡明或識別微妙的MoA差異，從而導致例如不希望的毒性。

另一個選擇是基于網絡的方法，所述方法不是集中于個體基因的特征，而是通過整合其相互作用伴侶或途徑的表達來估算基因產物活性的變化。這可以允許使用環境特異性知識和分子相互作用數據，同時還通過整合多個基因的信號來提供穩健性。然而，某些方法或者依賴于介導化合物活性的途徑的事先知識，使得它們不適合于全基因組分析，或者需要非常大的樣本大小(n＞100)，因此使得它們即使對于小的化合物文庫也是不切實際的。

因此，需要開發用于鑒定化合物作用機制的改進方法。

發明概述

本發明公開的主題提供了用于鑒定化合物的作用機制的方法和系統。