[發明專利]用于使用網絡失調鑒定藥物作用機制的方法和系統

有效

• 申請號: 201580024241.2
• 申請日: 2015-05-11
• 公開（公告）號: CN106662567B
• 公開（公告）日: 2019-11-19
• 發明（設計）人: A·卡利法諾;M·班索;Y·希莫尼
• 申請（專利權）人: 紐約市哥倫比亞大學理事會
• 主分類號: G16C20/10
• 分類號: G16C20/10;G16B5/00;G16B40/00
• 代理公司: 11038 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 張小勇<國際申請>=PCT/US2015

1.一種使用網絡失調來鑒定治療化合物的作用機制的方法，其包括：

(a)選擇具有多個相互作用的組織特異性調控網絡，每個相互作用連接基因對；

(b)使用處理裝置測定處于所述調控網絡的對照狀態中的每個相互作用的基因表達水平的二維概率密度；

(c)使用所述處理裝置測定處于所述調控網絡的至少一個化合物擾動狀態中的每個相互作用的基因表達水平的二維概率密度；

(d)估算每個相互作用的對照概率密度與化合物擾動概率密度之間的差異；

(e)僅基于基因表達數據，確定所估算的差異是否是統計上顯著的，以提供一組統計學上顯著的失調相互作用；

(f)對所述統計學上顯著的失調相互作用進行分級，以提供一組候選作用機制(MoA)基因；和

(g)基于所述分級，確定所述組織特異性調控網絡內的所述治療化合物的MoA。

2.權利要求1的方法，其中估算包括基于一個相互作用接著一個相互作用的估算。

3.權利要求1的方法，其中估算包括使用Kullback-Leibler散度。

4.權利要求3的方法，其中確定所估算的差異是否是統計上顯著的還包括使用通過從隨機基因對估算的10⁵個Kullback-Leibler值產生的零分布，和提供網絡中每個邊緣失調的P值。

5.權利要求1的方法，其中所述相互作用包括在所述調控網絡中以至少第一基因結束的每個相互作用。

6.權利要求5的方法，其包括至少部分地基于每個相互作用的顯著性來確定第一基因是否失調。

7.權利要求6的方法，其中至少第一基因包含多個基因，并且還包括確定多個基因中的每個基因是否失調。

8.權利要求7的方法，其中至少一種化合物包括多種化合物，還包括針對多種化合物中的每一種重復(a)-(g)，以及鑒定具有類似MoA的兩種或更多種化合物。

9.一種鑒定具有類似藥理作用的化合物的方法，其包括：

(a)選擇具有涉及至少第一基因的第一相互作用的組織特異性調控網絡；

(b)使用處理裝置測定處于所述調控網絡的對照狀態中的第一基因和一個或多個基因的基因表達水平的第一n維概率密度；

(c)使用所述處理裝置測定處于所述調控網絡的第一化合物擾動狀態中的第一基因和所述一個或多個基因的基因表達水平的第二n維概率密度；

(d)估算第一概率密度與第二概率密度之間的變化；

(e)確定所估算的變化是否是統計上顯著的；

(f)如果所估算的變化是統計上顯著的，則確定相互作用是否失調；

(g)針對m個相互作用中的每一個重復(a)-(f)，其中m個相互作用包括在所述調控網絡中以第一基因結束的每個相互作用；

(h)至少部分地基于每個相互作用的顯著性來確定第一基因是否失調；

(i)針對多個基因重復(a)-(h)；

(j)通過選擇失調的基因，僅基于基因表達數據，鑒定第一化合物的作用機制(MoA)；

(k)針對使用多種化合物的多種化合物處理重復(a)-(j)；以及

(l)基于類似MoA，鑒定具有類似藥理作用的兩種或更多種化合物。

10.權利要求9的方法，其中估算包括基于一個相互作用接著一個相互作用的估算。

11.權利要求10的方法，其中估算包括使用Kullback-Leibler散度。