[發明專利]氯諾昔康鈉螯合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202110577524.7
• 申請日: 2021-05-26
• 公開（公告）號: CN113321667B
• 公開（公告）日: 2022-04-22
• 發明（設計）人: 張建軍;高欣;喬旗洋;錢帥;魏元鋒;陳慧
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/542;A61P29/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發明公開了一種氯諾昔康鈉螯合物及其制備方法和應用，屬于醫藥技術領域。所述氯諾昔康鈉螯合物的結構式如式Ⅰ所示：其分子式為C₁₃H₉O₄N₃S₂ClNa·H₂O。本發明采用氯諾昔康與氫氧化鈉形成氯諾昔康鈉螯合物，相比氯諾昔康原料藥晶體，該螯合物的溶解度和特性溶出速率均有顯著提高；且具有良好的安全性，有望成為開發氯諾昔康口服固體制劑和凍干粉針劑的更好的藥物固體形式。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種氯諾昔康鈉螯合物及其制備方法和應用。

背景技術

氯諾昔康(Lornoxicam)，是一種選擇性抑制COX-2類的非甾體鎮痛抗炎藥，化學名稱為6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲?；?-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物，分子式為C₁₃H₁₀ClN₃O₄S₂。與同類藥物相比，有著較強的鎮痛、抗炎作用，且無阿片類不良反應、胃腸道不良反應較輕。

根據生物藥劑學分類系統，氯諾昔康屬于BCSⅡ類藥物，具有低溶解度和高滲透性的特點。目前主要市售劑型為片劑和凍干粉針劑，片劑因服用便捷而被廣泛應用，但t_max較大不利于疼痛緩解的及時性，而凍干粉針劑因復溶溶液的pH值較大(較小pH條件下氯諾昔康溶解度很低)通常導致注射部位疼痛。

目前已報道的通過成鹽(Crystal Growth Design,2014,14:2945-2953)、共晶(Indian Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,79:858-871)、多晶型(Journal ofPharmacy and Pharmacology,2013,65:44-52)、無定形(International Journal ofBiological Macromolecules,2018,107:1683-1691)等手段，均未顯著改善氯諾昔康的溶解、溶出缺陷。藥物金屬螯合物是通過引入金屬離子與藥物相互螯合而形成，是藥物固體形態的一種特殊形式，具有改善難溶性藥物的溶解溶出度、機械性能、滲透性等諸多藥學相關的理化性質的潛力。目前所研究的氯諾昔康金屬螯合物中，金屬離子均為過渡態金屬(如Co²⁺、Cu²⁺、Cr³⁺等)(Spectrochimica Acta Part A:Molecular and BiomolecularSpectroscopy,2014,122:598-608)，雖溶解溶出度有所改善，但其安全性有待考證。

發明內容

針對氯諾昔康溶解度低和溶出速率慢的問題，本發明驚喜地發現氯諾昔康也可與Na⁺形成金屬螯合物，相比氯諾昔康，該金屬螯合物可顯著提高氯諾昔康的溶解度和特性溶出速率。

為了實現上述發明目的，本發明采用以下技術方案：

氯諾昔康鈉螯合物，其結構式如式Ⅰ所示：

其分子式為C₁₃H₉O₄N₃S₂ClNa·H₂O。

所述氯諾昔康鈉螯合物，屬于單斜晶系，C 2/c空間群，Z＝8，晶胞參數為α＝90°，β＝120.371°，γ＝90°。

所述氯諾昔康鈉螯合物，使用Cu-Kα輻射，粉末X射線衍射在2θ為7.78°、10.02°、13.58°、15.26°、19.72°、20.74°、21.21°、22.66°、23.46°、24.11°、25.88°、26.68°和27.10°處具有特征衍射峰。