[發(fā)明專利]一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲酰基谷氨酸的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510976809.2
• 申請日: 2015-12-22
• 公開（公告）號: CN105481710A
• 公開（公告）日: 2016-04-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 儲冬紅
• 申請（專利權(quán)）人: 成都東電艾爾科技有限公司
• 主分類號: C07C231/10
• 分類號: C07C231/10;C07C233/83
• 代理公司: 暫無信息
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?。

背景技術(shù)

丙谷胺具有抗胃泌素作用，對控制胃酸和抑制胃蛋白酶的分泌效果較好；并對胃粘膜有保護和促進愈合作 用。可用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍、胃炎等對消化性潰瘍臨床癥狀的改善、潰瘍的愈合有較好效果。 為胃泌素受體的拮抗劑，化學結(jié)構(gòu)與胃泌素(G-17)及膽囊收縮素(CCK)二種腸激肽的終末端化學結(jié)構(gòu)相似。 其功能基團酰胺基能特異性和胃泌素競爭壁細胞上胃泌素受體，因而能明顯抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋 白酶的分泌，對組胺和迷走神經(jīng)刺激引起的胃酸分泌作用不明顯。能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促進糖 蛋白合成，對胃粘膜有保護和促進愈合作用，能改善消化性潰瘍的癥狀和促使?jié)冇?。N-苯甲?；劝? 酸作為丙谷胺藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意 義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入碳酸鉀溶液3.2—3.5L，降低溶液溫度至5--7℃， 緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制攪拌速度150—190rpm,兩個滴液漏斗同時滴加對4.1—4.15mol氯甲 基苯乙烯溶液和亞硫酸氫鈉溶液1700—1800ml，控制溶液溫度為17--19℃，控制反應(yīng)pH維持在9---10， 全部加完后繼續(xù)保持攪拌速度50—60min,加入草酸溶液使pH維持在5—6，降低溶液溫度至2--3℃，靜 置26—30h,濾出固體，將固體與1000—1100ml氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為3--6℃，繼續(xù)攪拌直 到固體析出，抽濾，溶劑洗滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼?；其中，步驟(i)所述的碳酸鉀 溶液的質(zhì)量分數(shù)為60—70％，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為75—80％，步驟(i)所述的草 酸溶液質(zhì)量分數(shù)為25—30％，步驟(i)所述的氯化鉀溶液質(zhì)量分數(shù)為15—20％，步驟(i)所述的溶劑洗 滌所用的溶劑為吡啶、甲苯中的任意一種。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種丙谷胺藥物中間體N-苯甲?；劝彼岬暮铣煞椒?

實例1：

在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為60％碳酸鉀溶液3.2L，降低溶液溫度至5℃， 緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制攪拌速度150rpm,兩個滴液漏斗同時滴加對4.1mol氯甲基苯乙烯溶 液和質(zhì)量分數(shù)為75％亞硫酸氫鈉溶液1700ml，控制溶液溫度為17℃，控制反應(yīng)pH維持在9，全部加完后 繼續(xù)保持攪拌速度50min,加入質(zhì)量分數(shù)為25％草酸溶液使pH維持在5，降低溶液溫度至2℃，靜置26h, 濾出固體，將固體與1000ml質(zhì)量分數(shù)為15％氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為3℃，繼續(xù)攪拌直到固體 析出，抽濾，吡啶洗滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲酰基谷氨酸689.49g,收率67％。

實例2：

在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為65％碳酸鉀溶液3.3L，降低溶液溫度至6℃， 緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制攪拌速度180rpm,兩個滴液漏斗同時滴加對4.13mol氯甲基苯乙烯溶 液和質(zhì)量分數(shù)為78％亞硫酸氫鈉溶液1750ml，控制溶液溫度為18℃，控制反應(yīng)pH維持在9，全部加完后 繼續(xù)保持攪拌速度55min,加入質(zhì)量分數(shù)為27％草酸溶液使pH維持在5，降低溶液溫度至2℃，靜置28h, 濾出固體，將固體與1000ml質(zhì)量分數(shù)為18％氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為5℃，繼續(xù)攪拌直到固體 析出，抽濾，甲苯洗滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼?40.95g,收率72％。

實例3：

在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入質(zhì)量分數(shù)為70％碳酸鉀溶液3.5L，降低溶液溫度至7℃， 緩慢加入L-谷氨酸(2)4.1mol,控制攪拌速度190rpm,兩個滴液漏斗同時滴加對4.15mol氯甲基苯乙烯溶 液和質(zhì)量分數(shù)為80％亞硫酸氫鈉溶液1800ml，控制溶液溫度為19℃，控制反應(yīng)pH維持在10，全部加完 后繼續(xù)保持攪拌速度60min,加入質(zhì)量分數(shù)為30％草酸溶液使pH維持在6，降低溶液溫度至3℃，靜置30h, 濾出固體，將固體與1100ml質(zhì)量分數(shù)為20％氯化鉀溶液混合，保持溶液溫度為6℃，繼續(xù)攪拌直到固體 析出，抽濾，甲苯溶劑洗滌，無水碳酸鉀脫水，得N-苯甲?；劝彼?82.12g,收率76％。