[發明專利]一種側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物在制備藥物控制釋放載體中的應用

有效

• 申請號: 201510973768.1
• 申請日: 2014-05-28
• 公開（公告）號: CN105535983B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 孟鳳華;鄒艷;鐘志遠
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司32103
• 代理人: 陶海鋒,孫周強

本發明是申請號為 201410231049.8 、申請日為 2014年5月28日、發明名稱為“側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物及其應用”的專利的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種生物可降解聚合物材料的應用，具體涉及一種側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物在制備藥物控制釋放載體中的應用，屬于醫藥材料領域。

背景技術

生物可降解聚合物具有非常獨特的性能，例如它們通常具有良好的生物相容性，能在體內降解，降解產物可被人體吸收或通過人體正常生理途徑排出體外，而被廣泛應用于生物醫學的各個領域，如手術縫合線、骨固定器械、生物組織工程支架材料、和藥物控制釋放載體等。其中，合成的生物可降解聚合物由于其免疫原性較低、其性能含如降解性能和機械性能等均可方便得到控制等而尤其受到關注。合成的生物可降解聚合物主要有脂肪族聚酯、聚碳酸酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯等。其中，聚碳酸酯如聚三亞甲基環碳酸酯（PTMC）和脂肪族聚酯如聚乙交酯（PGA）、聚丙交酯（PLA）、丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）、聚己內酯（PCL）等是最常用的生物可降解聚合物，已獲得美國食品藥物管理部門（FDA）的許可。

但是，現有的生物可降解聚合物如PTMC、PCL、PLA和PLGA 等結構比較單一，缺乏可用于修飾的官能團，往往難以提供循環穩定的藥物納米載體或是穩定的表面修飾涂層。

聚碳酸酯的降解產物主要是二氧化碳和中性的二元醇，不產生酸性降解產物。其中功能性環狀碳酸酯單體可以和很多環酯類單體，如GA、LA和ε-CL等，以及其它環狀碳酸酯單體共聚，得到不同性能的生物可降解聚合物。

另外，現有技術中，在開環聚合過程中，環碳酸酯單體結構中的活潑基團易反應，因此在由單體制備功能性環狀碳酸酯聚合物時都需要通過保護和脫保護步驟，這導致制備過程繁瑣。

發明內容

本發明的目的是，提供一種側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物的應用。

為達到上述目的，本發明具體的技術方案為：

一種側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物在制備藥物控制釋放載體中的應用；所述側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物的化學結構式為：

其中，R1選自以下基團中的一種：

式中k = 20-250，R4選自以下基團中的一種：

R2選自以下基團中的一種：

所述側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物的分子量為3000～70000 Da。

上述技術方案中，側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物分子鏈上含有雙硫五元環功能基團的環碳酸酯單體的單元數為4～50。

上述側鏈含雙硫五元環功能基團的碳酸酯聚合物可以在引發劑存在下，在溶劑中，由含雙硫五元環功能基團的環狀碳酸酯單體開環聚合得到，或者由含雙硫五元環功能基團的環狀碳酸酯單體和其他環酯單體、環碳酸酯單體開環聚合得到；所述其他環碳酸酯單體包括三亞甲基環碳酸酯(TMC) ，所述其他環酯單體包括己內酯(ε-CL)、丙交酯(LA) 或乙交酯(GA)。

所述含雙硫五元環功能基團的環狀碳酸酯單體的化學結構式如下：

，其可以通過以下步驟制備得到：

(1)將一水和硫氫化鈉（NaSH·H₂O）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，將二溴新戊二醇用恒壓滴液漏斗緩慢滴加，50℃件下反應48小時，反應結束后，反應物減壓蒸餾除去溶劑DMF，然后用蒸餾水稀釋，用乙酸乙酯萃取四次，最后有機相旋蒸得到黃色粘稠狀化合物A；

所述化合物A的化學結構式如下：

(2)將化合物A保存在四氫呋喃溶液中，在空氣中氧化24小時，得到化合物B，所述化合物B的化學結構式如下：

(3)氮氣氣氛中，將化合物B與氯甲酸乙酯溶解在干燥過的四氫呋喃中，然后用恒壓滴液漏斗緩慢滴加三乙胺，在冰水浴中反應4小時，反應結束后，過濾，濾液經旋轉濃縮，再用乙醚進行3-5次重結晶，得到黃色晶體，即含雙硫五元環功能基團的環狀碳酸酯單體。

上述環碳酸酯單體在二氯甲烷中可以以聚乙二醇為引發劑、雙（雙三甲基硅基）胺鋅為催化劑開環聚合，形成嵌段聚合物，其反應式如下：