[發(fā)明專(zhuān)利]一種以異丁基丁二腈為中間體合成普瑞巴林的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510844404.3
• 申請(qǐng)日: 2015-11-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105463037A
• 公開(kāi)（公告）日: 2016-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張衛(wèi)東
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 太倉(cāng)運(yùn)通生物化工有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C12P13/00
• 分類(lèi)號(hào): C12P13/00;C07C227/04;C07C229/08
• 代理公司: 北京品源專(zhuān)利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及普瑞巴林的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種以異丁基丁二腈為中間 體合成普瑞巴林的方法。

背景技術(shù)

普瑞巴林(Pregbalin)，化學(xué)名稱(chēng)為(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司 研發(fā)的新型γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準(zhǔn)以商 品名Lyrica上市，用于治療成年患者的部分癲癰發(fā)作。2005年6月經(jīng)美國(guó)食 品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市。2006年3月，增加了新的適應(yīng)癥，用 于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙，2009年又獲準(zhǔn)用于治療脊髓損傷、 外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和帶狀疤疹神經(jīng)疼痛，使其臨床應(yīng)用 得到進(jìn)一步擴(kuò)展，成為全球暢銷(xiāo)藥之一。其結(jié)構(gòu)如式1所示：

中國(guó)專(zhuān)利CN101555240A公開(kāi)了一種普瑞巴林的制備方法，該方法采用 非均相氫化催化劑催化氫化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制備3-氨基甲基一5 一甲基乙酸后，再通過(guò)(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。該方法所采用的原 料來(lái)源較難，普瑞巴林總收率不高，且產(chǎn)品的純度較低。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種以異丁基丁二腈為中間體合成普瑞巴林的方 法，經(jīng)該方法得到的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。

一種以異丁基丁二腈為中間體合成普瑞巴林的方法，包括以下步驟：

(1)將異戊醛和氰基乙酸乙酯以哌嗪為催化劑、在環(huán)己烷溶劑中進(jìn)行 Knoevenagel縮合反應(yīng)，得到5-甲基-2-氰基-2已烯酸乙酯(物質(zhì)A)，反應(yīng)式 如下，

(2)將物質(zhì)A同氰酸在堿的醇溶劑中進(jìn)行Michael加成，得到5-甲基-2,3- 二甲氰基已酸乙酯(物質(zhì)B)，反應(yīng)式如下，

(3)將物質(zhì)B在異丙醇溶劑中在加熱條件下進(jìn)行脫羧反應(yīng)(物質(zhì)C)，得 到異丁基丁二腈(物質(zhì)C)，反應(yīng)式如下，

(4)將物質(zhì)C在氰水解酶AtNiTl催化下進(jìn)行水解，得到(3S)-5-甲基-3- 氰基已酸(物質(zhì)D)，反應(yīng)式如下，

(5)將物質(zhì)D以雷尼鎳為催化劑進(jìn)行催化加氫，得到普瑞巴林反應(yīng)式如 下，

作為本發(fā)明的步驟(1)，其反應(yīng)的歷程為，首先氰基乙酸乙酯的甲基受吸 電子基團(tuán)氰基和羧基的影響，其氫離子具有強(qiáng)烈的離去傾向而在哌嗪弱堿的作 用下產(chǎn)生亞甲基的碳負(fù)離子。由該碳負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻異戊醛的羰基， 從而完成加成的歷程；第二步，加成產(chǎn)物上的羥基與鄰位碳上的氫發(fā)生消去反 應(yīng)。由于與羥基相鄰的碳原子，一個(gè)是位于羰基碳的鄰位上，另一個(gè)位于丙二 酸二乙酯上的亞甲基，在消去反應(yīng)階段，存在著兩種選擇消去的產(chǎn)物，因而本 反應(yīng)存在一定的副產(chǎn)品。哌嗪的物質(zhì)量較佳地為0.3～0.6，以氰基乙酸乙酯的 物質(zhì)量為1計(jì)。至于環(huán)己烷溶劑的用量可根據(jù)實(shí)際需要做常規(guī)調(diào)整，其用量多 少對(duì)收率無(wú)明顯影響，例如其用量可以為5～20ml，以異戊醛和氰基乙酸乙酯 的總質(zhì)量為1g計(jì)。

本發(fā)明不對(duì)異戊醛和氰基乙酸乙酯的物質(zhì)量(摩爾數(shù))之比作出具體的限 定。為了提高該步反應(yīng)的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微過(guò)量，兩者的物質(zhì)量 可以1:1.1～1.2，優(yōu)選為1:14。反應(yīng)的溫度以70～80℃為宜，于此反應(yīng)溫度基 礎(chǔ)下反應(yīng)時(shí)間以4～8h為宜，少于該反應(yīng)時(shí)間，則該步驟的收率相應(yīng)下降，但 多余該反應(yīng)時(shí)間，并不可提高收率。

作為本發(fā)明的步驟(2)，Michael加成反應(yīng)，其反應(yīng)的原理已為本領(lǐng)域技 術(shù)人員所了解。于Michael加成的反應(yīng)歷程里，氰酸根主要選擇取代于碳碳雙 鍵的β位碳原子(即以連接吸電子基團(tuán)—CN、—COOMe碳位的鄰位碳原子)。 盡管如此，為了降低氰酸根取代于碳碳雙鍵的α位碳原子而由此所產(chǎn)生副產(chǎn) 物，特選自醇溶劑作為溶劑。醇例如可以為C₁～C₄醇，譬如乙醇、異丙醇、 甲醇等基于該步反應(yīng)的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微過(guò)量，兩者的物質(zhì)量可 以1.02～1.08，優(yōu)選為1:1.05。至于，該步反應(yīng)的場(chǎng)所醇溶劑，至于堿，可采 用無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，又可以采用有機(jī)堿，例如甲醇鈉、乙 醇鈉、氫化鈉等。