[發(fā)明專利]一種合成紫檀芪及其衍生物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510837246.9
• 申請日: 2015-11-25
• 公開（公告）號: CN105367390B
• 公開（公告）日: 2018-07-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王煒;伊可拉斯·可汗;阿瑪·敕提波依納;盛文兵;江星明;彭彩云;李斌;黃建華;翦雨青;蔡雄
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南中醫(yī)藥大學
• 主分類號: C07C41/30
• 分類號: C07C41/30;C07C43/23;C07C43/215;C07C43/225;C07C201/12;C07C205/35
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君

本發(fā)明涉及一種合成紫檀芪及其衍生物的方法，所述方法包括以下步驟：以肉桂酸衍生物為原料，在Cs催化條件下與Cu⁺反應(yīng)生成中間體苯乙烯基銅，所述中間體在Pd催化條件下與3,5?二甲氧基溴苯進行Heck脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，生成紫檀芪及其衍生物。本發(fā)明提供的方法步驟簡單，產(chǎn)率高，適于紫檀芪及其衍生物的大規(guī)模合成。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種紫檀芪及其衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

紫檀芪，即3,5-二甲氧基-4'-羥基二苯乙烯，首次于1941年從紫檀中提取分離得到，后來發(fā)現(xiàn)其廣泛存在于葡萄，漿果等一系列的天然產(chǎn)物，包括常見的傳統(tǒng)名族藥。

以紫檀芪和白藜蘆醇為代表的芪類化合物是重要的生物活性物質(zhì)，這類芪中的部分結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建的二聚體，具有不同的生物活性，其中紫檀芪和白藜蘆醇具有抗癌、誘導PPAR-α、抗氧化、抗炎、抑菌、抗血小板聚集、擴展血管等其他有益健康的活性。

目前，紫檀芪的合成多以3，5-二甲氧基芐溴和對硝基苯甲醛為原料，經(jīng)Witting-Hornor反應(yīng)、還原、重氮化、水解得到，產(chǎn)率約53～55％。然而，現(xiàn)有的合成方法步驟較為復(fù)雜，且產(chǎn)率較低，不適于紫檀芪及其衍生物的大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種簡便的紫檀芪及其衍生物的合成方法。

本發(fā)明所述的方法的反應(yīng)歷程為：

包括以下步驟：以肉桂酸衍生物I為原料，在Cs催化條件下與Cu⁺反應(yīng)生成中間體苯乙烯基銅，所述中間體在Pd催化條件下與3,5-二甲氧基溴苯進行Heck脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，生成紫檀芪及其衍生物II。

所述Cs催化條件可選用Cs₂CO₃作為催化劑，Cu⁺可選用CuCl，Pd催化條件可選用Pd(acac)₂作為催化劑。所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為N-甲基-2-吡咯烷酮。

為了提高反應(yīng)效率，所述反應(yīng)底物中加入適量1,10-菲啰啉和三苯基膦。

本發(fā)明所述肉桂酸衍生物以及相應(yīng)產(chǎn)物紫檀芪及其衍生物中，所述R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立地選自H、OH、OCH₃、Cl、NO₂或CF₃。

優(yōu)選地，所述R₁、R₃各自獨立地選自H、OH或OCH₃；所述R₂選自H、OH、OCH₃、Cl、NO₂或CF₃；所述R₄選自H或OH。

本發(fā)明所述方法利用Cu和Pd的雙金屬催化體系，在反應(yīng)過程中，發(fā)生鈀取代銅的金屬交換。在實際反應(yīng)過程中，鈀取代銅可能有以下兩種方式：其一，鈀化合物與苯乙烯基片段的α-C成鍵為過渡態(tài)，然后過渡態(tài)發(fā)生β-H消除，生成endo構(gòu)型芪的衍生物；其二，鈀化合物與苯乙烯基片段的β-C成鍵為過渡態(tài)，然后過渡態(tài)發(fā)生α-H消除，生成exo構(gòu)型苯基甲叉基衍生物。所述反應(yīng)原理具體如圖1所示。

在實際操作中，僅需將各原料按照比例混合后加熱回流反應(yīng)，即可得反應(yīng)物。

本發(fā)明所述方法需要在120～150℃的恒溫條件下進行。為了實現(xiàn)所述條件，可以采用油浴加熱或微波加熱方式。

所述反應(yīng)應(yīng)在無水條件下進行。各底物在使用前優(yōu)選采用3Α°分子篩進行處理，以確保反應(yīng)環(huán)境無水。