[發(fā)明專利]聚肌胞甘酸對(duì)肺部抗菌防御機(jī)制呈長(zhǎng)期不利影響

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510822983.1
• 申請(qǐng)日: 2015-11-24
• 公開（公告）號(hào): CN106729759A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 田曉麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 寧波美麗人生醫(yī)藥生物科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): A61K49/00
• 分類號(hào): A61K49/00
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及聚肌胞甘酸有增加Ifnar?/?動(dòng)物中性粒細(xì)胞聚集量的作用。

背景技術(shù)

呼吸道的病毒感染是常見呼吸道疾病，且常表現(xiàn)良性的臨床病程。然而，相當(dāng)多一部分的病人發(fā)展成伴隨性或繼發(fā)性細(xì)菌感染^[1][2][3]，這種并發(fā)癥可導(dǎo)致呼吸衰竭或死亡。盡管兒童，老人和免疫力低下的人群常面臨暴發(fā)此類并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，但是病毒細(xì)菌性肺炎也可能出現(xiàn)于健康成年人，并導(dǎo)致沉重的疾病負(fù)擔(dān)。隨著流感感染流行，病毒-細(xì)菌性肺炎屢次被報(bào)道。它是導(dǎo)致20世紀(jì)的流感流行期和2009年甲型H1N1流感大流行期的患者死亡主要原因^[4][5][6]。

對(duì)于病毒感染是如何促進(jìn)細(xì)菌感染的機(jī)制仍然知之甚少，但有可能極其復(fù)雜。流感研究案例已提出的機(jī)制包括流感引起一般具有保護(hù)性的呼吸道上皮細(xì)胞層的損傷機(jī)制，細(xì)菌介導(dǎo)受體的結(jié)合增強(qiáng)機(jī)制，抗炎因子如IL-10誘導(dǎo)機(jī)制，以及識(shí)別模式分子的表達(dá)如Toll樣受體的減弱機(jī)制^[7][8][9]。此外，近期，我們和其他人發(fā)現(xiàn)，宿主針對(duì)流感的免疫反應(yīng)，如I型和II型干擾素誘導(dǎo)，可能與抑制先天性抗菌免疫應(yīng)答關(guān)鍵環(huán)節(jié)^[10][11][12]。原因包括巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞應(yīng)答受損先前文獻(xiàn)顯示：這兩種類型的先天性免疫細(xì)胞在肺部病原菌清除方面具有至關(guān)重要的作用。然而，鑒于流感感染導(dǎo)致肺部的多樣的變化，由流感誘導(dǎo)的非損傷性的抗病毒免疫通路的活化是否有助于細(xì)菌繼發(fā)性感染的機(jī)制尚不明確。

此外，流感導(dǎo)致宿主防御障礙的現(xiàn)象是否與其他病毒病原體相關(guān)尚不清楚。在臨床上，許多病毒與細(xì)菌會(huì)形成聯(lián)合感染，包括呼吸道合胞病毒（RSV）和鼻腔病毒（這兩者都是RNA病毒）^{[3] [13] [14]}。因此，我們進(jìn)行了此項(xiàng)研究，假設(shè)僅僅活化宿主呼吸道疾病的病毒RNA識(shí)別受體將會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌清除力的下降。我們?cè)诓捎煤铣苫衔铮ㄌ貏e是聚肌胞甘酸，咪喹莫特和嘎德莫特）給藥，接下來(lái)，進(jìn)行細(xì)菌感染。此類藥物是眾所周知的可模擬病毒核酸對(duì)免疫系統(tǒng)的影響的藥物。聚肌苷酸是可激活TLR3的合成化合物^[15]，TLR3受體可識(shí)別核內(nèi)dsRNA；還有RIG類似受體（RLRs）維甲酸誘導(dǎo)性基因（RIG-I）和可識(shí)別RNA病毒核酸的黑色素瘤分化-相關(guān)蛋白5（MDA5）細(xì)胞質(zhì)受體^[16]。咪喹莫特和嘎德莫特（R848）激活可識(shí)別單鏈RNA的TLR7^[17][18]。聚肌苷酸和TLR7激動(dòng)劑作為治療或預(yù)防劑，抵御流感或潛在生物病原體的多種呼吸道病原菌，包括流感，H5N1禽流感病毒，和土拉弗朗西斯菌。它們被認(rèn)為是一種有效且安全的抗病毒免疫反應(yīng)的“助推器”^{[19][20][21][22]}。以肺部感染小鼠作為動(dòng)物模型，我們以滴鼻給藥的方式，注入聚肌苷酸和TLR7激動(dòng)劑，繼而，以常見的呼吸道病原菌（可導(dǎo)致繼發(fā)性肺炎的病原菌）感染實(shí)驗(yàn)小鼠，最終確定的抗病毒免疫通絡(luò)的激活是否增加宿主繼發(fā)性細(xì)菌感染的敏感性。我們發(fā)現(xiàn)，聚肌苷酸給藥，類似流感感染，損害宿主對(duì)肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的清除力。此外，聚肌苷酸的有害作用可能是由I型干擾素介導(dǎo)的。我們的研究結(jié)果表明，聚肌胞苷酸可能不是一個(gè)良性免疫刺激分子，其作為病毒流行時(shí)的預(yù)防或治療劑的存在疑慮。

發(fā)明內(nèi)容

由于呼吸道病毒感染較為常見，且相當(dāng)多一部分的病人發(fā)展成伴隨性或繼發(fā)性細(xì)菌感染^[1][2][3] ，故其研究備受大眾關(guān)注。迄今為止，對(duì)于病毒感染是如何促進(jìn)細(xì)菌感染的機(jī)制仍然知之甚少。研究證實(shí)宿主針對(duì)流感的免疫反應(yīng)，如I型和II型干擾素誘導(dǎo)，可能與抑制先天性抗菌免疫應(yīng)答關(guān)鍵環(huán)節(jié)^[10][11][12]。但由流感誘導(dǎo)的非損傷性的抗病毒免疫通路的活化是否有助于細(xì)菌繼發(fā)性感染的機(jī)制尚不明確。流感導(dǎo)致宿主防御障礙的現(xiàn)象是否與其他病毒病原體相關(guān)尚不清楚。關(guān)于聚肌胞苷酸對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的繼發(fā)性肺炎敏感性的作用報(bào)道較少。

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明第一方面提供肺炎鏈球菌感染后聚肌胞甘酸給藥對(duì)細(xì)菌清除率的影響。

相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，與咪喹莫特鼻腔給藥組相比，聚肌胞甘酸鼻腔給藥的動(dòng)物肺部肺炎鏈球菌量明顯增加。與生理鹽水對(duì)照組相比，咪喹莫特或者嘎德莫特（TLR配體）給藥組在細(xì)菌清除方面并沒(méi)有明顯的差異。因此TLR7配體的單獨(dú)給藥不足以降低細(xì)菌的清除率。

本發(fā)明第二方面提供聚肌胞甘酸增強(qiáng)了肺組織對(duì)細(xì)菌的易感性。