[發(fā)明專利]一種組合物及其在抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510740955.5
• 申請(qǐng)日: 2015-11-04
• 公開（公告）號(hào): CN105287566A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王卓婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京賦海澳賽醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/495
• 分類號(hào): A61K31/495;A61P1/16;C07D295/088;C07D257/04;A61K31/41
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術(shù)

肝纖維化是慢性肝損傷向肝硬化發(fā)展的動(dòng)態(tài)過程，表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)大量合成、分泌，而降解絕對(duì)或相對(duì)不足，使ECM在肝臟內(nèi)彌漫沉積。其起始于肝細(xì)胞(HC)壞死，隨之是炎癥反應(yīng)、纖維生成介質(zhì)釋放，肝星狀細(xì)胞(FSC)激活，最終以肝臟結(jié)締組織成分的合成與降解明顯失去平衡。肝纖維化是多種慢性肝病共同的病理過程，是影響預(yù)后的重要因素。

過去的20年間，肝纖維化的研究取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，證實(shí)肝纖維化與一定程度的肝硬化都是可逆的。近年來陸續(xù)出現(xiàn)了一些抗肝纖維化治療方法，包括化學(xué)藥、生物制劑、中藥與基因療法等，但是理想的臨床治療手段仍然缺乏(劉平.加強(qiáng)抗肝纖維化作用機(jī)制的研究.中華肝病雜志，2005,8(13)：561)。目前防治肝纖維的關(guān)鍵是針對(duì)與肝星狀細(xì)胞激活相關(guān)的環(huán)節(jié)，主要是：減輕肝損傷；抑制星狀細(xì)胞激活，減少細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生；調(diào)節(jié)細(xì)胞因子紊亂，促進(jìn)活化肝星狀細(xì)胞凋亡；抑制肝臟成纖維細(xì)胞的增殖以及星狀細(xì)胞激活大量分泌誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的增殖。

從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。

本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表(AyumiOhsakietal.,2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii.TetrahedronLetters52(2011)1375–1377)的化合物，我們對(duì)化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對(duì)該組合物抗肝纖維化活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗肝纖維化活性。

由于肝臟星狀細(xì)胞的激活，從而引起了多種生長(zhǎng)因子的大量分泌，這些生長(zhǎng)因子會(huì)誘導(dǎo)肝臟成纖維細(xì)胞的快速增殖，從而加速纖維化，其中最重要的生長(zhǎng)因子之一就是TGF。因此，篩選抗肝纖維化藥物的一個(gè)重要思路就是篩選能夠抑制肝臟成纖維細(xì)胞增殖的藥物或者篩選能夠抑制TGF等生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞的增殖，篩選常常在成纖維細(xì)胞上進(jìn)行，NIH/3T3細(xì)胞是最常用的細(xì)胞株。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為70％和30％。

本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。

藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗肝纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽具有同樣的藥效。

進(jìn)一步的，組合物的體外實(shí)驗(yàn)表明，組合物具有很強(qiáng)的抗成纖維細(xì)胞增殖的活性，因此本發(fā)明的組合物有望被用于制備新型抗肝纖維化藥物。

進(jìn)一步的，組合物的體外實(shí)驗(yàn)表明，組合物具有很強(qiáng)的抗生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖的活性，組合物是一個(gè)極具開發(fā)潛力的化合物,它可直接用于相應(yīng)疾病的治療以及相關(guān)藥物的制備。

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí)施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1化合物SalviskinoneA的制備

化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照AyumiOhsaki等人發(fā)表的文獻(xiàn)(AyumiOhsakietal.,2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii.TetrahedronLetters52(2011)1375–1377)的方法。

實(shí)施例2SalviskinoneA的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化(流動(dòng)相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(327mg，78％)。