[發明專利]一種組合物及其在抗慢性阻塞性肺病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201510740746.0
• 申請日: 2015-11-04
• 公開（公告）號: CN105287565A
• 公開（公告）日: 2016-02-03
• 發明（設計）人: 王卓婷
• 申請（專利權）人: 南京賦海澳賽醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61P11/00;C07D295/088;C07D257/04;A61K31/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機合成和藥物化學領域，具體涉及組合物、制備方法及其用途。

背景技術

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一種全球范圍內常見的慢性病，目前在全球死亡原因中排名第四，據世界衛生組織預測，到2020年，COPD將在全球疾病發病中排名第五，死亡原因中排名第三。

COPD是一種不完全可逆的氣流受限特征的疾病，與肺部對有害氣體或有毒顆粒的異常炎癥反應有關，其慢性炎癥反應遍及氣道、肺實質和肺血管。參與COPD的細胞有中性粒細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞等炎性細胞，當細胞被激活后釋放多種炎性介質，如白三烯B₄(LTB₄)、白細胞介素8(IL-8)、RANTES、Eotaxin、腫瘤壞死因子α(TNFα)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)等，參與肺實質破壞、肺血管等炎癥反應。病理變化特征表現為肺泡腔炎性細胞(如巨噬細胞)浸潤、小支氣管和細支氣管周圍灶性炎性細胞浸潤，肺組織邊緣肺泡腔擴張、破壞，肺泡壁變寬，其上皮細胞腫脹、變圓、部分脫落。COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關，但定義上有所不同，支氣管哮喘與特應性變態反應有關，其氣流受限具可逆性(與慢性氣管炎合并時會出現氣流受限不完全可逆)。現在尚無藥物能遏制COPD病情的進行性發展，其藥物治療的研究進展相當緩慢，目前臨床常常將治療哮喘的藥物用于治療COPD，由于COPD的發病機制不同于哮喘，難以取得滿意的療效。

從天然產物中尋找化合物或先導化合物并進行結構修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最有重要價值。

本發明涉及的化合物I是一個2011年發表(AyumiOhsakietal.,2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii.TetrahedronLetters52(2011)1375–1377)的化合物，我們對化合物I進行了結構修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物并對該組合物抗慢性阻塞性肺病活性進行了評價，其具有抗慢性阻塞性肺病活性。

發明內容

本發明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物III和化合物IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質量百分數分別為85％和15％。

本發明公開的組合物可以制成藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。

長期吸煙是最常見的人類COPD致病因素，我們實驗室用香煙誘導模擬小鼠COPD模型，擬研究本發明組合物對香煙誘導的小鼠COPD的緩解作用。

本發明目的在于提供本發明組合物在制備抗COPD疾病藥物中的應用。本發明組合物在劑量10mg/kg下灌胃給藥，對香煙誘導的COPD小鼠BALF中炎性細胞因子TNFα的生成有抑制作用；對趨化因子RANTES的分泌有抑制作用；對BALF中的炎性細胞的募集有抑制作用。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明，但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制，而是由權利要求加以限定。

具體實施方式

實施例1化合物SalviskinoneA的制備

化合物SalviskinoneA(I)的制備方法參照AyumiOhsaki等人發表的文獻(AyumiOhsakietal.,2011.SalviskinoneA,aditerpenewithanewskeletonfromSalviaprzewalskii.TetrahedronLetters52(2011)1375–1377)的方法。

實施例2SalviskinoneA的O-溴乙基衍生物(II)的合成

將化合物I(312mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(3.760g，20.00mmol)和6mL的50％氫氧化鈉溶液。混合物在35攝氏度攪拌12h。12h之后將反應液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產物粗品。產物粗品用硅膠柱層析純化(流動相為：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末(327mg，78％)。