[發明專利]一種穩定的抗體制劑

在審

• 申請號: 201510726430.6
• 申請日: 2015-10-30
• 公開（公告）號: CN106620690A
• 公開（公告）日: 2017-05-10
• 發明（設計）人: 黎健榮;張彥;胡湘麗;董瑋婷;顧云凱
• 申請（專利權）人: 上?？贵w藥物國家工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K47/42;A61K47/40;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，更具體地，本發明公開了一種穩定的制劑。

背景技術

表皮生長因子受體(EGFR)是一種上皮生長因子細胞增殖和信號傳導的重要受體，EGFR通過與其配體相結合來產生效應。EGFR的特異性配體為EGF和EGF相關多肽，包括轉化生長因子α(TGF-α)、雙調蛋白和肝素結合EGF樣生長因子。為了激活EGFR，配體EGF(單體)同時結合并連接兩個相鄰的受體鏈，使受體的胞內激酶局域在多個酪氨酸上相互磷酸化，酪氨酸激酶活性提高從而可以激活數個信號通路如ras-MAPK通路，PI3激酶通路以及JAK/STAT通路等。EGFR受體過表達或突變后結構激活(不需要配體)以及自分泌刺激導致的過度EGFR功能與多種癌癥發生相關。EGFR的致瘤效應包括DNA合成啟動、促進細胞生長、侵襲以及轉移，特異性敲除EGFR可導致細胞周期俘獲、細胞凋亡以及癌細胞的分化。研究發現，EGFR在多種人上皮組織來源的癌癥(如膀胱、乳腺、宮頸、結腸、頭頸、腎、肺、胰腺、以及前列腺等)中有不同水平的表達，EGFR在結腸直腸癌表達率高達25－77％，且與腫瘤的惡化以及不良預后相關。正因為EGFR具有上述特點，以EGFR為靶點的抗體藥物不斷被開發，有的產品已被用于腫瘤治療的臨床實踐：

(愛必妥、cetuximab、西妥昔單抗)是Imclone公司開發的一種鼠/人嵌合的單克隆抗EGFR抗體。是一種無菌、澄明、無色液體，pH 7.0至7.4，其中可能含小量容易可見、白色、無定形西妥昔單抗微粒。每小瓶Erbitux包含：2mg/mL的cetuximab、8.48mg/mL的氯化鈉、1.88mg/mL的磷酸氫二鈉七水、0.41mg/mL磷酸二氫鈉一水合物，和注射用水(USP)。Cetuximab可以與EGFR受體以高出內源配體約5到10倍的親和力與EGFR特異結合，從而競爭性拮抗配體與EGFR的結合，封鎖受體與配體的結合繼而抑制配體介導的EGFR酪氨酸激酶的激活，從而使腫瘤細胞或腫瘤微環境中的基質細胞中多種由EGFR信號通路調節的細胞過程被阻斷，包括EGFR下調，細胞內信號的抑制，細胞周期的抑制，凋亡的誘導，DNA修復的抑制，血管生成的抑制，腫瘤細胞運動性、侵襲性以及轉移性的抑制等等。美國FDA于2004年2月批準用于結直腸癌的治療，2006年FDA還批準其用于治療頭頸部腫瘤。

(帕尼單抗、panitumumab)是由Amgen公司開發的一種用于治療化療失敗后轉移性結直腸癌的抗EGFR全人源單克隆抗體，是一種無菌、無色、pH 5.6至6.0的液體制劑，有5mL、10mL、20mL三種規格，其中5mL規格的單次用小瓶含100mg的panitumumab、29mg的氯化鈉、34mg醋酸鈉，和注射用水，USP；10mL規格的單次用小瓶含200mg的panitumumab、58mg的氯化鈉、68mg的醋酸鈉，和注射用水，USP；20mL規格的單次用小瓶含400mg帕尼單抗、117mg氯化鈉、136mg醋酸鈉、和注射用水，USP。2006年被美國FDA批準用于治療轉移結腸癌。

201010148069.0公開了一種具有高親和力的抗EGFR單克隆抗體和其在制備抗腫瘤藥物中的用途；其中重鏈可變區(VH)的氨基酸序列為SEQ IDNO：14，輕鏈可變區(VL)的氨基酸序列為SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：12的抗體與EGFR的親和力和Cetuximab相比提高至少10倍。

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