[發明專利]以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物、制備方法及磁共振成像造影劑

在審

• 申請號: 201510724989.5
• 申請日: 2015-10-29
• 公開（公告）號: CN105343902A
• 公開（公告）日: 2016-02-24
• 發明（設計）人: 李曉晶;湛游洋;薛蓉;祝云龍;裴奉奎
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: A61K49/12
• 分類號: A61K49/12
• 代理公司: 長春菁華專利商標代理事務所 22210
• 代理人: 李外

技術領域

本發明屬于磁共振成像造影劑領域，具體涉及一種以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物、制備方法及磁共振成像造影劑。

背景技術

磁共振成像(MRI)以其分辨率高、對人體無電離輻射損傷、多參數成像等優點而得到迅速發展和廣泛應用。為了提高病變部位與正常組織間信號的對比度，超過50％的診斷需要使用磁共振成像造影劑。它是一類能縮短成像時間、提高成像對比度和清晰度、顯示組織器官功能狀態的診斷用藥。目前，臨床上使用的磁共振成像造影劑大多存在著生物降解性較低、成像時間短和靶向性較低等缺點，將大分子連接到小分子MRI造影劑的上形成新的大分子MRI造影劑可以大大提高其性能。天門冬氨酸-纈氨酸共聚物是一類生物降解性好、具有兩親性能的大分子藥物載體，將其與小分子造影劑Gd-DOTA連接形成大分子造影劑，可提高其對肝臟的選擇識別性，減少在體內停留時間使其易于排出體外。

發明內容

本發明的目的是為了解決現有技術中造影劑生物降解性低、肝臟靶向性較低、在體內留存時間較長的問題，而提供一種以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物、制備方法及磁共振成像造影劑。

為了解決上述技術問題，本發明的技術方案具體如下：

本發明首先提供一種以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物，該配合物是以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體，載體側鏈上連接環狀的1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸配體的配合物，具有式(Ⅰ)所示的結構：

式(Ⅰ)中，a、b、c、d和n均為自然數，1:9≤a+b+c+dn≤10:1,3:7≤a+bc+d≤4:6;]]>

m＝2或3，N^m+是順磁性金屬元素的+2或+3價離子。

優選的是，所述的順磁性金屬元素為Gd、Mn、Tb、Nd、Ti或Ru。

優選的是，所述天門冬氨酸-纈氨酸共聚物的重均分子量為8000～350000。

本發明還提供一種以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：制備天門冬氨酸-纈氨酸共聚物；

步驟二：將步驟一得到的天門冬氨酸-纈氨酸共聚物和乙二胺反應，得到胺基化的天門冬氨酸-纈氨酸共聚物；

步驟三：將步驟二得到的胺基化的天門冬氨酸-纈氨酸共聚物和DOTA單N-羥基硫代琥珀酰亞胺活性酯反應，得到以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配體；

步驟四：將步驟三得到的以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配體與含有順磁性金屬離子的水溶液反應，得到以天門冬氨酸-纈氨酸共聚物為載體的順磁性金屬配合物。

優選的是，所述的步驟二的反應溫度為室溫，反應時間為1～5小時。

優選的是，所述的步驟二乙二胺與天門冬氨酸-纈氨酸共聚物的質量比為2.8:1。

優選的是，所述的步驟三的反應溫度為室溫，反應時間為24～48小時。

優選的是，所述的步驟三胺基化的天門冬氨酸-纈氨酸共聚物和DOTA單N-羥基硫代琥珀酰亞胺活性酯的質量比為1：1。

優選的是，所述的步驟四的反應溫度為室溫，反應時間為0.5～3天。