[發明專利]一種用于同步放療化療的溫敏原位復合凝膠及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201510658002.4
• 申請日: 2015-10-13
• 公開（公告）號: CN105213297B
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發明（設計）人: 鄧聯東;黃平升;董岸杰
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/704;A61K51/06;A61K51/12;A61K47/36;A61K47/34;A61P35/00;A61K101/00;A61K103/32
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

本發明提供一種用于同步放化療的溫敏原位復合凝膠及其制備方法與應用，具體是凝膠由負載疏水性化療藥物的含環醚側基聚酯?聚乙二醇?含環醚側基聚酯兩親性三嵌段共聚物(PECT)納米粒、放射性同位素標記的透明質酸與水組成，其中負載疏水性化療藥物的PECT納米粒占凝膠的質量百分含量為10％～50％，放射性同位素標記的透明質酸占凝膠的質量百分含量為0.5％～10％；在溫度變化過程中，于20℃～45℃能夠發生溶膠?凝膠可逆相轉變，從而為化療藥物和放療劑以及其它多種治療劑的同步遞送提供適宜的方法，或為細胞和酶的固定和培養提供適宜的材料和技術。

技術領域

本發明涉及一種用于同步放療化療的溫敏原位復合凝膠及其制備方法與應用，具體是一種用于同步放化療的負載疏水性化療藥物的兩親性嵌段共聚物納米粒、放射性同位素標記的透明質酸與水組成的溫敏原位復合凝膠及其制備方法和應用，屬于溫敏原位凝膠技術。

背景技術

目前，癌癥(即惡性腫瘤)是世界上發病率和死亡率都比較高的疾病之一。在眾多治療癌癥的手段中，化療與放療是臨床上最重要的治療手段。首先，就化療而言，由于體循環的清除作用、腫瘤組織低滲透性、腫瘤細胞耐藥性等問題，嚴重阻礙了抗腫瘤藥物向腫瘤細胞的遞送效率，導致療效差。此外，現有抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細胞的同時對正常組織也產生嚴重的毒副作用，導致臨床治療往往因毒副作用而失敗，或因毒副作用的限制無法提高劑量而達不到理想治療效果。其次，外部放療作為臨床上另一主要的治療手段，雖然能夠實現劑量和強度的準確控制，但是當高能粒子束穿透皮膚殺傷腫瘤組織的同時，不可避免的對粒子束經過的組織和腫瘤組織臨近組織造成嚴重損傷。另外，腫瘤細胞對放療的耐受性，也使得放療達不到理想的治療效果。可見，要提高放化療效果、降低毒副作用，必須提高治療劑的靶向作用效率，優化遞送方法，促進不同治療劑之間的協同作用。

兩親性聚合物自組裝膠束型納米粒自20世紀末開始被用于包裹疏水性藥物，為解決疏水性藥物溶解性這一藥劑學難題提供了有效的手段，大大提高了這類藥物的生物利用度，引起了廣泛的關注。尤其是以PEG為親水段的嵌段共聚物，作為難溶藥物納米載體，具有防止蛋白質吸附、逃避網狀內皮系統和巨噬細胞吞噬的性能，可以攜帶藥物較長時間在體內循環，大大延長了藥物的半衰期，降低了毒副作用，提高了療效，呈現出很好的應用前景。因此，兩親性可降解聚合物具有多方面的應用領域，發展前景較好。此外，由兩親性聚合物或其納米粒形成的原位凝膠也呈現特有的應用性能。不同于傳統的親水凝膠，原位凝膠是指以溶液狀態給藥后立即在用藥部位發生相轉變，形成的非化學交聯的半固體制劑。原位凝膠具有凝膠制劑的親水性和三維網絡結構及良好的組織相容性。同時，獨特的溶膠-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、滯留時間長，多種治療劑負載與控釋等優點，原位凝膠給藥系統已成為藥劑學和組織工程領域的一個研究熱點。

因此，考慮癌癥治療中種種挑戰，賦予遞送體系更多的功能性以及多種功能性之間的協同發揮作用，提高腫瘤抑制效率的同時降低毒副作用。在前期工作(專利號為ZL201010200249.9)中，通過引入1,4,8-三氧雜螺[4.6]-9-十一烷酮(TOSUO)制備了含環醚側基聚酯/聚乙二醇/含環醚側基聚酯三嵌段共聚物(PECT)，PECT載藥納米粒可以在水中分散形成濃度為10％～50％的具有流動性的納米粒水分散液，溶膠-凝膠的相轉變溫度范圍為20℃～45℃，凝膠窗口包含了體溫。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于同步放化療的負載疏水性化療藥物的兩親性嵌段共聚物納米粒、放射性同位素標記的透明質酸與水組成的溫敏原位復合凝膠及其制備方法和應用。由負載疏水性化療藥物的含環醚側基聚酯-聚乙二醇-含環醚側基聚酯兩親性三嵌段共聚物(PECT)納米粒、放射性同位素標記的透明質酸與水形成的組合物具有溫敏原位凝膠性質，在溫度升高或降低的過程中，能夠發生溶膠-凝膠可逆相轉變，從而為化療藥物和放療劑的同步遞送提供適宜的方法。

本發明是通過以下技術方案加以實現的：