[發明專利]一種調節神經細胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物

在審

• 申請號: 201510619266.9
• 申請日: 2015-09-25
• 公開（公告）號: CN105130828A
• 公開（公告）日: 2015-12-09
• 發明（設計）人: 劉學鍵
• 申請（專利權）人: 青島華之草醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C219/06
• 分類號: C07C219/06;C07C213/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種調節神經細胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物。

背景技術

鹽酸甲氯芬酯的化學名為2-(二甲基氨基)乙基對氯苯氧基乙酸酯鹽酸鹽，是一種中樞神經系統興奮劑及腦神經營養藥物，可提高中樞神經系統功能，包括引起覺醒、振奮精神、興奮呼吸、提高神經反射增加自由活動，它能促進蛋白同化作用，在體內可作為合成膽堿和乙酰膽堿的原料，進而合成卵磷脂，從而改變中樞神經系統神經遞質含量，使腦內乙酰膽堿量增高，具有抗缺氧作用，促進腦細胞的氧化還原反應，促進腦能量代謝，改善學習、記憶和認知功能，改善腦血流動力學，促進臨床癥狀體征的恢復。

目前國內上市的鹽酸甲氯芬酯制劑的適應癥為臨床多用于外傷性昏迷、新生兒缺氧癥、小兒遣尿癥、意識障礙、神經錯亂、老年性精神病、老年癡呆及酒精中毒、一氧化碳中毒等。

鹽酸甲氯芬酯穩定性較差，并且分子中因含酯鍵，水溶液不穩定，易水解。水溶液pH升高，水解速度加快。為了解決這一問題，現有技術一般從制劑方面嘗試解決這一問題，使用的手段為添加輔料和采用較復雜工藝來克服其不穩定性。現有技術雖然在制劑方面提高鹽酸甲氯芬酯的穩定性有一定效果但是需要添加較多輔料并且需要配合較為復雜的工藝，雖然有一定效果但是作用有限，限制了鹽酸甲氯芬酯的應用，因為易水解鹽酸甲氯芬酯在原料階段不穩定，需要極高的保存條件。還有的現有技術嘗試從改變晶型來獲得較高穩定性的鹽酸甲氯芬酯，如：中國申請CN103214382B，該申請提供的鹽酸甲氯芬酯化合物及其藥物組合與現有技術相比，具有更好的儲存穩定性以及流動性，本發明人在試驗中發現，該申請中獲得的鹽酸甲氯芬酯雖然在常溫和加速條件下有較好的穩定性，但是在其他影響藥物質量因素試驗中穩定性較差，尤其是仍然有較高的引濕性，使鹽酸甲氯芬酯易引濕水解。中國申請CN103396328B，該申請發明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的鹽酸甲氯芬酯化合物，該化合物引濕性很低，不易引濕水解并且具有極高的質量穩定性。本發明還提供有效成分為本發明所述的鹽酸甲氯芬酯化合物的組合物制劑及其制備方法，按照本發明的內容可以制備成的制劑，保持極高的穩定性，明顯優于市售品種，大大提高了鹽酸甲氯芬酯使用的安全性、有效性，但其生物利用度較低，副反應發生率較高。

本發明人從鹽酸甲氯芬酯固體化學物質存在狀態研究入手，經過大量的試驗制備出了一種新的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物。本發明所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物較現有技術相比吸濕性、流動性得到明顯的改善，水分及雜質含量極低，穩定性更好，為制劑的制備提供了方便。本發明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物較現有技術相比具有更高的生物利用度，副反應率降低。

發明內容

本發明的首要發明目的在于提出了一種鹽酸甲氯芬酯化合物。

本發明的第二發明目的在于提出了鹽酸甲氯芬酯化合物的制備方法。

為了實現本發明的目的，采用的技術方案為：

一種調節神經細胞代謝的藥物鹽酸甲氯芬酯化合物，所述的鹽酸甲氯芬酯化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

本發明人進行了大量的研究后，得到了一種鹽酸甲氯芬酯新晶型化合物，本發明所提供的鹽酸甲氯芬酯晶型化合物較現有技術相比吸濕性、流動性得到明顯的改善，水分及雜質含量極低，穩定性更好，為制劑的制備提供了方便。本發明提供的鹽酸甲氯芬酯晶體化合物較現有技術相比具有更高的生物利用度，副反應率降低。

本發明還提供上述鹽酸甲氯芬酯晶型化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

（1）將鹽酸甲氯芬酯粗品加入到水、乙腈的混合溶液中，升溫至30℃，攪拌至完全溶解；

（2）在聲場的作用下，邊攪拌邊加入乙醚、環己烷的混合溶液，攪拌速度為150轉/分鐘，加入速度為100毫升/分鐘；

（3）乙醚、環己烷的混合溶液加完后，在聲場的作用下，以10℃/小時降溫至-10℃，養晶2小時，洗滌，真空干燥，得到鹽酸甲氯芬酯化合物。

其中，步驟（1）中所述水、乙腈的混合溶液的體積為鹽酸甲氯芬酯重量的4倍，水、乙腈的體積比為3:1；步驟（2）中所述聲場頻率為30KHz、輸出功率為45W；步驟（2）中所述乙醚、環己烷的混合溶液體積為鹽酸甲氯芬酯重量8倍，乙醚、環己烷的體積比為4:1；步驟（3）中所述聲場頻率為25KHz、輸出功率為40W。