[發明專利]雙芐基異喹啉類生物堿及其衍生物的抗腫瘤應用

在審

• 申請號: 201510610588.7
• 申請日: 2015-09-23
• 公開（公告）號: CN105168215A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發明（設計）人: 徐榮臻;黃文棟;干小仙;古瑩;陸新良
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/4748
• 分類號: A61K31/4748;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

本發明屬于醫藥及藥物化學領域，涉及抗腫瘤化合物和相應靶分子，特別是涉及雙芐基異喹啉類生物堿及其衍生物在制備治療CaMKIIγ、CaMKIIδ陽性腫瘤藥物中的應用。

背景技術

雙芐基異喹啉類生物堿是非常重要的一類天然產物，已有多個結構明確的單體作為藥品用于臨床，例如：小檗胺，漢防己甲素等。小檗胺（berbamine,BBM）又稱為升白胺，因其具有促進白細胞的增生作用，而用于白細胞減少病人（林傳榮等，升白胺治療化療性白細胞減少癥的臨床觀察，中成藥，1994，16(7)，29）。此外，研究還發現小檗胺能誘導多種不同腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長。（孫鵬等，小檗胺誘導前列腺癌PC-3細胞凋亡及及機制，中華實驗外科雜志，2007，24(8)，957）；（吳東等，小檗胺對K562細胞體外及體內作用的實驗研究，中華實驗血液學雜志，2005，13(3)，373）；（董志煜等，小檗胺誘導人白血病Jurkat細胞凋亡的實驗研究，中國腫瘤，2007，16（9），722）。

漢防己乙素(Fangchinoline,FAN),別名防己諾林堿是一種天然的鈣拮抗劑，對多種疾病有顯著的治療效果，如具有廣譜消炎抗菌作用，抗高血壓、糖尿病、肝纖維化，對腦細胞具有保護作用。近年來的研究發現它還有明顯的抗腫瘤作用，如對W-256，艾氏腹水癌，S-45均有顯著的抑制作用，對KB細胞和Hela細胞也有抑制作用，對人體移植性肝癌7402和7405細胞株呈較強的抑制作用。有研究報道了漢防己乙素對人類結腸癌細胞系LoVo的抑制作用。實驗對荷瘤裸鼠連續給藥60天，結果顯示，用藥組與對照組相比，腫瘤明顯縮小，生長減慢，微血管密度明顯低于對照組。且用藥期間，小鼠未出現不良反應。說明漢防己乙素具有體內抑制腫瘤的作用，而且副作用很小。（王振軍等，防己諾林堿在抑制血管生成藥物中的應用.[P]CN1511528A.2004-07-14.）。

漢防己甲素(tetrandrine，TTD，TE)，又叫粉防己堿，化學式（6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’二甲基小檗胺），是從中草藥防己的根塊中提取的雙芐基異喹啉類生物堿。漢防己甲素對宮頸癌HeLa細胞具有增殖抑制作用，研究采用MTT法檢測不同濃度漢防己甲素作用不同時間對人宮頸癌HeLa細胞株的增殖抑制作用。通過流式細胞儀和激光共聚焦顯微鏡檢測細胞凋亡情況。實驗證明，漢防己甲素對宮頸癌HeLa細胞具有增殖抑制作用，且呈時間、濃度依賴性。（朱克修等，粉防己堿誘導宮頸癌細胞凋亡的定性定量研究，西安交通大學學報(醫學版)，2010，31(1),102）。漢防己甲素能抑制肝癌細胞的增殖。漢防己甲素作用于肝癌細胞后，在2小時內引起活性氧的產生,隨著劑量的增大，ROS產生明顯增加，提示漢防己甲素可能通過干擾細胞線粒體的功能而產生活性氧，引起細胞脂質過氧化、損傷DNA分子或調節細胞凋亡相關基因而抑制肝癌細胞的增殖。(荊緒斌等，漢防己甲素誘導肝癌細胞氧化損傷的實驗研究，臨床肝膽病雜志，2002，18(6),366)。此外報道了體外漢防己甲素對人神經母細胞瘤TGW有明顯的生長抑制作用。研究顯示，隨著劑量的增大，抑制作用逐漸增強，隨著作用時間的延長抑制作用也明顯增強，有著良好的劑量時間相關性（李巍松等，臨床兒科雜志，漢防己甲素誘導神經母細胞瘤株TDW凋亡作用的實驗研究，2006，24（6）,512）。

綜上所述，雙芐基異喹啉類生物堿小檗胺，漢防己甲素，漢防己乙素等具有明確抗腫瘤效應，但其作用確切靶分子及其分子機制迄今不詳，嚴重阻礙這些化合物臨床適應癥的選擇。

發明內容

本發明的目的是提供雙芐基異喹啉生物堿及其衍生物在制備治療CaMKIIγ、CaMKIIδ激酶表達陽性的腫瘤的藥物中的應用。所述腫瘤特別選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、大腸癌、骨肉瘤、宮頸癌、神經膠質瘤、食管癌、前列腺癌等。

優選雙芐基異喹啉類生物堿及其衍生物為小檗胺及其衍生物。

優選雙芐基異喹啉類生物堿及其衍生物為漢防己甲素及其衍生物。