[發明專利]一種生物免疫抑制劑

在審

• 申請號: 201510584501.3
• 申請日: 2015-09-15
• 公開（公告）號: CN105250992A
• 公開（公告）日: 2016-01-20
• 發明（設計）人: 孫希;楊帆;呂志躍;吳忠道
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P37/02;A61P35/00;A61P37/06;A61P19/02;A61P25/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及生物制藥領域，更具體地，涉及一種生物免疫抑制劑。

背景技術

免疫抑制劑（immunosuppressant，ISA）是一類具有免疫抑制作用的藥物，主要功能為抑制機體異常的免疫反應，從而達到治療自身免疫性疾病、抗腫瘤、抗器官移植排斥以及抗炎等目的。免疫抑制劑主要的作用機理是通過抑制與免疫反應有關細胞（T細胞和B細胞等免疫細胞）的增殖和功能，達到降低機體的免疫反應的目的。

免疫抑制劑大致可分為四代，第一代是以腎上腺皮質激素、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤和抗淋巴細胞球蛋白為代表的激素類藥物；第二代是以環孢素和他克莫司為代表的細胞因子合成劑類藥物；第三代是以單克隆抗體雷帕霉素（抗T淋巴細胞單克隆抗體）、霉酚酸脂（MycophenolateMofetil，MMF）為代表的信號通路抑制劑類藥物；第四代是以抗IL-2受體單克隆抗體為代表的細胞因子調節劑類藥物。以上四代的免疫抑制劑藥物在使用過程中均有一定的毒性，且都可以增加宿主對感染和腫瘤的易感性；另外也無法抑制慢性排斥反應，是移植器官難以在宿主體內長期穩定存活的主要原因。

研究發現，多數的自身免疫性疾病的發生機制來源于機體過度的免疫反應。其中，T細胞亞群依賴性自身免疫紊亂在過度免疫反應中起著重要作用，因此從免疫調節方面，糾正失衡的免疫應答已經成為很多自身免疫性疾病治療的方向。寄生蟲這樣的低等生物，在和宿主長期共進化的過程中，為了在宿主體內存活，能夠主動調節宿主免疫應答，誘導宿主的免疫耐受，從而逃避宿主的免疫應答。流行病學及實驗證據提示寄生蟲感染可以降低自身免疫性疾病的發生風險。同時，國內外現在也有很多報道提示寄生蟲感染在很多自身免疫性動物模型如結腸炎、關節炎、糖尿病方面具有很好地保護作用，可以抑制這些自身免疫性疾病的發生和發展，具有確定的治療效果。然而，寄生蟲感染屬于高致病性感染，雖然直接應用寄生蟲（如血吸蟲）去治療自身免疫性疾病面臨倫理學的挑戰和致病的風險，不可能應用于臨床，但是從寄生蟲中尋找和發現蟲源性免疫調節分子，從寄生蟲純化或人工合成免疫調節產品仍然具有可能和廣泛的臨床應用前途。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有技術存在的上述缺陷，提供一種生物免疫抑制劑。

本發明的第二個目的是提供含有上述生物免疫抑制劑的藥物。

本發明的目的是通過以下技術方案予以實現的：

一種生物免疫抑制劑，所述生物免疫抑制劑的活性成分是氨基酸序列如SEQIDNO：1所示的蛋白。

現有技術中曾報道sj16蛋白具有免疫抑制的作用，但由于sj16蛋白在使用的時候需要進行重組表達、純化等一系列步驟，操作繁雜，且蛋白的表達量會影響其使用。

發明人在前期研究的基礎上，通過生物學信息分析獲得2段sj16蛋白的核定位序列，其中，通過進一步研究發現有且僅有一段核定位序列具有真正的免疫抑制的作用。

優選地，本發明所述生物免疫抑制劑還包括藥學上可接受的輔劑。

優選地，所述生物免疫抑制劑的劑型為散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、片劑或注射劑。

優選地，本發明所述生物免疫抑制劑劑可用于制備注射用制劑、口服制劑或緩釋劑等等。

本發明還提供Sj16多肽NLS_59-79在制備免疫疾病治療藥物中的應用。

優選地，所述免疫疾病是指自身免疫疾病；更優選地，所述自身免疫疾病為免疫移植反應、腫瘤、器官特異性自身免疫病、自身免疫性關節炎、多發性硬化、自身免疫性腸炎、系統性紅斑狼瘡、口眼干燥綜合征、強直性脊柱炎、硬皮病、結節性多動脈炎或韋格納肉芽腫病。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

本發明提供了一種生物免疫抑制劑，所述生物免疫抑制劑的活性成分是氨基酸序列如SEQIDNO：1所示的蛋白；所述蛋白具有高效的抗炎作用，能夠抑制各種自身免疫疾病，且與各種宿主之間同源性較低，毒副作用較低，安全性較高；同時，該蛋白可與藥學上可接受的輔劑搭配制備成藥物，具有廣闊的市場空間和較好的社會、經濟效益。

附圖說明

圖1為Motifsan分析Sj16核定位序列圖。

圖2為熒光顯微鏡下觀察pEGFP-N1-Sj16融合蛋白在Hela細胞中的分布。

圖3為定量分析pEGFP-N1空載體、pEGFP-N1-sj16融合蛋白及相應的5種核定位序列突變體。

圖4為NHS熒光染料標記的rSj16及突變體蛋白，加入BMDC孵育6h后在細胞的定位。