[發明專利]竹節參皂苷Ⅴ及其竹節參總皂苷在制備抗尿酸性關節炎藥物中的應用

在審

• 申請號: 201510570708.5
• 申請日: 2015-09-09
• 公開（公告）號: CN105168284A
• 公開（公告）日: 2015-12-23
• 發明（設計）人: 楊小林
• 申請（專利權）人: 楊小林
• 主分類號: A61K36/258
• 分類號: A61K36/258;A61K31/704;A61P19/06;A61P19/02
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;李曉峰

技術領域：

本發明屬于中藥技術領域，具體涉及竹節參提取物尤其是竹節參皂苷ⅴ及其竹節參總皂苷在制備抗尿酸性關節炎藥物中的應用。

技術背景：

痛風(gout)是嘌呤代謝紊亂導致尿酸生成增多和或尿酸排泄減少所引起的一種代謝性疾病。其臨床特點為高尿酸血癥；尿酸鹽沉積所導致反復發作的急、慢性關節炎和軟組織損傷。當血清尿酸值≥416umol/L(7.0mg/dl)則成為高尿酸血癥。而高尿酸(高劑量yperuricimia)血癥是痛風的前提與生化基礎，痛風必然伴有高尿酸血癥；但診斷為痛風的患者的臨床癥狀是尿酸鹽沉積所導致反復發作的急、慢性關節炎和軟組織損傷。

1.流行病學調查

世界各地的痛風發病率差異顯著。在新西蘭的毛利(Maori)族成年男性中，發病率高達8％，而在新西蘭的白種人中卻只有0.5％。20世紀70年代，當時歐美國家患病率已達0.5％左右，而中國大陸報告還不足30例。然而到20世紀90年代，楊岫巖等發現原發性痛風癥的發病率呈升高趨勢，尤其是南方沿海城市升高更為明顯。汕頭大學醫學院風濕病研究室報告1992、1995和1999年調查結果，患病率分別為0.17％、0.15％和0.26％。上海1998年杜蕙等報告黃浦區調查結果，為患病率達0.77％。在1998年有報告臺灣中部土著居民患病率為11.7％。其他第三世界國家，如非洲國家患病率也呈升高的趨勢。與此同時還發現原發性痛風發病率具有非常顯著的性別差異，據統計國內報到的879例，其中男性807例占91.8％，女性72例占8.2％，但女性在絕經期后，發病率有所上升，約占全部病例的5％～10％。痛風發病率還具有顯著的年齡特征，它雖可見于各年齡層，但原發性痛風以中年人為最多見，40～50歲是發病的高峰，平均發病年齡為44歲。60歲以上發病率占全部病例的11.6％，女性相對升高占29％。

2.發病機理

痛風發病的先決條件是高尿酸血癥。在血液pH7.4情況下，血中尿酸以尿酸鈉離子形式存在，故高尿酸血癥即高尿酸鈉血癥。痛風的一切臨床表現，皆由其鈉鹽從超飽和的細胞外液析出并沉積于組織引起。

正常人血清尿酸鈉水平在一個較窄的范圍內波動，國內正常男性平均值為339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值為256μmol/L(4.3mg/dl)，正常血尿酸高限男性為417μmol/L(7.0mg/dl)，女性357μmol/L(6.0mg/dl)。血中尿酸水平的高低受種族、飲食、習慣、年齡、體重以及體表面積等因素的影響。一般而言，尿酸水平隨年齡增加而增高，尤其以女性絕經期后更為明顯。故臨床上，以超過上述正常標準或高于同性別正常人均值2個標準差(SD)以上為高尿酸血癥。

內源性嘌呤生成增多和尿酸排泄減少，無論在原發性或繼發性的高尿酸血癥的發病機理中均十分重要。

酶缺陷在痛風發病中占有十分重要的地位，但大多數很難得到證實，僅少數病人可以鑒定出酶缺陷。原發性高尿酸血癥所致痛風多屬遺傳性有關。

酶數量的增減、結構異常和活性增強，皆可引起嘌呤合成加速，從而導致尿酸生成增多：⑴谷胱甘肽還原酶過多，尿酸產生也增多；⑵谷胺酰胺磷酸核糖焦磷酸胺轉移酶(GPR-PPAT)的數量增多和活性增高，以致尿酸生成增多；⑶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成酶的活性增高，尿酸的生成合成增多；⑷黃嘌呤氧化酶(XOD)活性增高：XOD活性增高，加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，進而加速黃嘌呤生成尿酸。XOD活性增高，是由于繼發性肝臟內酶誘導作用所致，并非先天性缺陷。

酶的完全缺乏、部分缺乏或活性降低，也可導致嘌呤堿合成增加：⑴葡萄糖6-磷酸酶缺乏，嘌呤和尿酸產生增多；⑵谷氨酰胺酶缺乏，尿酸生成增多；⑶谷氨酸脫氫酶活性降低，使嘌呤及尿酸合成增加；⑷次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(高劑量GPRT)缺乏，尿酸產生增多。

某些有機酸能夠競爭性抑制尿酸鹽的排泄。如乳酸酸中毒、酮癥酸中毒時，乳酸、β-羥丁酸和乙酰乙酸排泄增加，即競爭性抑制尿酸鹽的排泄，從而使血清尿酸鹽濃度明顯升高。某些排尿酸藥如丙磺舒，亦為有機酸，既能抑制腎小管對尿酸鹽的分泌，又能抑制其重吸收。如小劑量能抑制尿酸再分泌而引起尿酸潴留；較大劑量則有排尿酸作用。使用阿司匹林時，小劑量時抑制再分泌，引起尿酸潴留；大劑量時則阻礙腎小管對尿酸鹽的重吸收，從而增加尿酸排泄。