[發明專利]用于治療神經退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模擬表位

有效

• 申請號: 201510561387.2
• 申請日: 2009-02-23
• 公開（公告）號: CN105250999B
• 公開（公告）日: 2022-10-21
• 發明（設計）人: 馬庫斯.曼德勒;哈拉爾德.溫寧格;拉德米勒.桑蒂克;埃迪斯.科皮尼茨
• 申請（專利權）人: 愛思免疫有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/385;C07K7/06;A61P25/28
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 張文輝

本發明涉及使用至少一種包含氨基酸序列(X₁)_nX₂X₃PVX₄X₅X₆(X₇)_m(式1)的化合物，其中X₁是任何氨基酸殘基，X₂是選自下組的氨基酸殘基：天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X₃是任何氨基酸殘基，X₄是任何氨基酸殘基，X₅是選自下組的氨基酸殘基：脯氨酸(P)和丙氨酸(A)，X₆是選自下組的氨基酸殘基：天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)，X₇是任何氨基酸殘基，n和m，彼此獨立，是0或大于0的整數，且其中式I的氨基酸序列并不包括α?突觸核蛋白具有氨基酸序列DMPVDPDN的8聚體多肽片段，或并不與其等同，所述化合物具有對針對包含氨基酸序列DMPVDPDN的α?突觸核蛋白表位具有特異性的抗體的結合能力，以供產生供預防和/或治療突觸核蛋白病的醫藥。

本申請是基于申請日為2009年2月23日，優先權日為2008年2月22日，申請號為200980105866.6(PCT/AT2009/000071)，發明名稱為：“用于治療神經退行性變疾病的α-突出核蛋白和其疫苗的模擬表位”的專利申請的分案申請。

本發明涉及一種待用于預防和/或治療突觸核蛋白病(synucleinopathy)的醫藥。

突觸核蛋白病是一組具有下述共同病理學特征的不同神經退行性變疾病：在神經病理學檢查中可檢測出含有異常α-突出核蛋白(α-syn)蛋白質聚集于選定種群的神經元和神經膠質細胞中的特征性損傷。α-syn(起初鑒別為PARK1和PARK4)是廣泛表達于新皮質、海馬、齒狀回、嗅球、紋狀體、丘腦和小腦的140個氨基酸的蛋白質。α-syn還在造血細胞，包括B-、T-和NK細胞，以及單核細胞和血小板中高表達。其在這些細胞中確切的作用尚為未知，但已發現其涉及巨核細胞(血小板的前體)的分化。

最常見的突觸核蛋白病包括但不僅限于Lewy體病(Lewy body disorder，LBD)，如帕金森氏病(PD)，帕金森氏病伴癡呆(PDD)，癡呆伴Lewy體，以及多系統萎縮(MSA)或神經退行性變伴腦鐵聚集I型(Brain Iron Accumulation Type I,NBIA Type 1)。對這些疾病的現行治療手段包括針對癥狀的藥物，如L-多巴、抗膽堿能藥以及單胺氧化酶抑制劑。然而，所有現行的治療手段僅僅導致癥狀緩解，而無法在患者中誘導長期持續的疾病減輕作用。

Lewy體病是以震顫、強直、運動徐緩(bradykinesia)和腦中多巴胺能神經元的喪失為特征的進行性的神經退行性變疾病。在DLB和PDD的情況下，癥狀還包括認知缺損。在西方國家高于60歲年齡的人群中高至2％發展出PD/LPD的典型癥狀。目前，僅有針對癥狀的治療方法。不幸的是，這些療法僅僅提供對早期癥狀的暫時緩解，而無法停止疾病的進行。

PD/LBD的發病機理仍然未完全理解，但看來該疾病的發展牽涉到遺傳易感性和環境因素。雖有遺傳學方面的所有進展，PD/LBD仍主要是未知原因的散發病癥(亦稱為自發性PD/LPD)。罹患該疾病的患者在腦的皮質和皮質下區域內發展出稱為Lewy體(LB)的特征性的泛素化(ubiquitinated)胞內包涵物(inclusion)。特別是在具有高多巴胺能神經元或神經投射(neuronal projection)的區域顯示這種類型的病理學特征。

近來，數個研究顯示突觸蛋白α-syn在LBD發病中起中心作用。在LBD中，α-syn在遍及受影響的腦區域中的LB中積聚。此外，可以表明α-syn中的單個點突變(single pointmutation)以及雙倍或多倍增殖(duplication or multiplication)與罕見的家族型帕金森氏綜合癥相關。重要的是，基于來自轉基因(tg)小鼠以及果蠅(Drosophilamelanogaster)的過表達研究的結果，理解了其在PD/LBD發病中關鍵作用，這是由于這些動物模型模擬了PD的數種特征。