[發(fā)明專利]一種R-4-氟扁桃酸的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510544811.2
• 申請(qǐng)日: 2015-08-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105085245A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-11-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭靜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 彭靜
• 主分類(lèi)號(hào): C07C59/56
• 分類(lèi)號(hào): C07C59/56;C07C51/42;C07C51/50
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• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種利用化學(xué)法拆分制備R構(gòu)型手性α羥基酸的方法，尤其涉及一種以R-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備R-4-氟扁桃酸的方法。

背景技術(shù)

4-氟扁桃酸，具有R型和S型兩種對(duì)映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對(duì)稱合成、光學(xué)拆分等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。目前關(guān)于R-4-氟扁桃酸的制備方法鮮有報(bào)道。因此，如何簡(jiǎn)單易得的實(shí)現(xiàn)R-4-氟扁桃酸的制備成為本發(fā)明要解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明采用R-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備R-4-氟扁桃酸。發(fā)明操作如下：

本發(fā)明是以4-氟扁桃酸為原料，R-1-萘乙胺為拆分劑，在相應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，通過(guò)結(jié)晶分離即可得到R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，鹽經(jīng)酸游離可得R-4-氟扁桃酸；反應(yīng)母液經(jīng)過(guò)濃縮回收，加堿游離，可回收得拆分劑R-1-萘乙胺。

根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為R-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為4-氟扁桃酸的1.0~2.0倍。

根據(jù)所述R-4-氟扁桃酸的拆分制備具體是通過(guò)以下操作實(shí)現(xiàn)的：以4-氟扁桃酸為原料，R-1-萘乙胺為拆分劑，在甲醇或乙醇與水以1:0.2-3體積比配制的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，反應(yīng)所需溶劑的質(zhì)量數(shù)為R-4-氟扁桃酸的10-30倍，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)降溫、結(jié)晶、分離得到R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽，所得鹽用醇溶劑重結(jié)晶后利用鹽酸或硫酸進(jìn)行游離，再經(jīng)過(guò)有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得R-4-氟扁桃酸。

根據(jù)所述拆分劑R-1-萘乙胺可以通過(guò)以下操作進(jìn)行回收：將反應(yīng)及重結(jié)晶母液中的甲醇或乙醇蒸出后，與酸化處理殘余水層合并，往混合溶液中加入一定量的堿，調(diào)節(jié)PH值至在11~13，再經(jīng)過(guò)有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得R-1-萘乙胺。

使用本發(fā)明制備R-4-氟扁桃酸，R-4-氟扁桃酸相對(duì)于消旋4-氟扁桃酸的收率可以達(dá)到30%以上，且可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的ee值大于99%。

同時(shí)，本發(fā)明還具備操作簡(jiǎn)單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產(chǎn)品純度好，拆分劑易于回收等特點(diǎn)。非常適宜于工業(yè)化生產(chǎn)R-4-氟扁桃酸。

具體實(shí)施方法：

實(shí)施例1

（1）4-氟扁桃酸的拆分

500ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入300ml甲醇和100ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，開(kāi)啟攪拌、升溫。50℃下往體系中滴加R-1-萘乙胺（ee值為99.7%）22.0g，滴加完畢，回流反應(yīng)1.5小時(shí)，降至室溫，析出晶體，過(guò)濾，得粗品R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.5。將所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.5g加入到以140ml的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫，將結(jié)晶固體進(jìn)行過(guò)濾，得精制后的R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽13.2g。

（2）酸解鹽獲得R-4-氟扁桃酸

將上步所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽13.2g溶解于200ml水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入100ml二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮得R-4-氟扁桃酸6.4g，收率為37.6%，且檢測(cè)R-4-氟扁桃酸的ee值為99.5%。

（3）回收R-1-萘乙胺

將拆分4-氟扁桃酸與重結(jié)晶的母液蒸除甲醇后，與酸解處理的殘余水層合并在一起，使用40%NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入150ml二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用50ml二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷合并在一起，再用無(wú)水硫酸鈉干燥、濃縮得R-1-萘乙胺21.0G，回收率為95.5%，ee值為99.6%。

（4）拆分劑的再利用

500ml圓底燒瓶?jī)?nèi)，加入200ml乙醇和200ml水的混合溶液，17.0g消旋4-氟扁桃酸，開(kāi)啟攪拌、升溫。50℃下往體系中滴加回收R-1-萘乙胺（ee值為99.6%）21.0g，滴加完畢，回流反應(yīng)2.0小時(shí)，降至室溫，析出晶體，過(guò)濾，得粗品R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.1。將所得R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽14.1g加入到以140ml的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫，將結(jié)晶固體進(jìn)行過(guò)濾，得精制后的R-4-氟扁桃酸的R-1-萘乙胺鹽12.8g。

（5）酸解鹽獲得R-4-氟扁桃酸