[發明專利]一種利伐沙班片及其制備方法

在審

• 申請號: 201510535805.0
• 申請日: 2015-08-27
• 公開（公告）號: CN105078915A
• 公開（公告）日: 2015-11-25
• 發明（設計）人: 徐強;夏彬;許林菊;繩則翠;楊健
• 申請（專利權）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/32;A61K31/5377;A61K47/38;A61P7/02;A61J3/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

技術領域

本發明涉及制藥領域，公開了一種含利伐沙班的口服制劑，還公開了一種利伐沙班制粒的方法。

背景技術

利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物；通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成。

中文名稱：利伐沙班；英文名稱：Rivaroxaban；結構式：

利伐沙班是全球第一個口服的直接Xa因子抑制劑，可高選擇性、競爭性抑制游離和結合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長活化部分凝血活酶時間板(PT)和凝血酶原時間(aPTT)，從而延長凝血時間，減少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關系穩定，口服方便，出血風險低的特點。利伐沙班也是防治靜脈血栓的藥物。臨床上主要用于預防髖關節和膝關節置換術后患者深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)的形成。也可用于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合征復發的風險等。藥理實驗顯示，利伐沙班口服后2-4小時起效，生物利用度達60％-80％。其在健康年輕受試者體內半衰期為5-9小時，老年受試者體內半衰期為11-13小時，研究表明利伐沙班不同劑量多次給藥后均無蓄積。因利伐沙班可以口服給藥的優點，將其制備成適合的片劑形式是本發明研究的重點。

CN104173313A公開了一種利伐沙班片劑藥物組合物，其中包含利伐沙班、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑；其制備方法是先使粘合劑和潤濕劑溶于適量水中，加入微粉化的利伐沙班混勻制成混懸液，將稀釋劑和崩解劑在流化床中充分混合后噴入混懸液濕法制粒，在流化床中干燥后所得顆粒與潤滑劑混勻后壓片包衣。目前，利伐沙班片的制備過程多采用濕法制粒的方法，利伐沙班具有一定的吸濕性，采用濕法制粒會給片劑的壓片帶來一定的困難；此外，利伐沙班為BCS2類化合物，其具有低溶解、高滲透的特性，制得的片劑一般崩解或溶出達不到要求。

發明內容

本發明的目的是提供一種利伐沙班片，該利伐沙班片含量均勻，化學穩定性較好。

本發明還提供了一種上述利伐沙班片的制備方法，解決了阿齊沙坦片崩解溶出緩慢的問題。

本發明利伐沙班片每片中各組分的質量百分比如下：

優選的，本發明片劑的配方，每片中各組分的質量百分比如下：

根據需要，本發明還可以對片劑進行包衣，以制備一種包衣片，優選薄膜衣片。

本發明還提供本發明利伐沙班片的制備方法，該方法包括下列步驟：

1)將利伐沙班原料微粉化至粒徑D90為0-15μm；

2)乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉過60－80目篩；

3)粘合劑的制備：按羥丙基甲基纖維素的質量與純化水的體積比為6-9：100的比例配制成6％-9％的溶液；

4)將已處理好的利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉按處方量稱重，交聯羧甲基纖維素鈉按50％的處方量稱重混合；

所述的處方量為：

利伐沙班：5-20mg

一水乳糖在：20-40mg

微晶纖維素(ph101)：30-50mg

十二烷基硫酸鈉：1-3mg

羥丙基甲基纖維素：2-2.5mg

交聯羧甲基纖維素鈉：3-4mg

硬脂酸鎂：0.3-0.8mg；

5)將混合好的原輔料放入流化床中，采用頂噴方式制粒；

6)將制好的顆粒取出加入50％的交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合均勻后壓片。

所述的步驟(4)中處方量如下：

利伐沙班：10mg

一水乳糖在：30mg

微晶纖維素(ph101)：40mg

十二烷基硫酸鈉：2mg

羥丙基甲基纖維素：2.2mg

交聯羧甲基纖維素鈉：3.6mg

硬脂酸鎂：0.5mg。

步驟(3)中粘合劑的制備，按羥丙基甲基纖維素的質量與純化水的體積比為8：100的比例配制成8％的溶液。

步驟5)中將混合好的原輔料放入流化床中，采用頂噴方式制粒，參數如下：

風機頻率(Hz)：30

內層霧化(bar)：1.8-2.0

外層霧化(bar)：2.5-2.8

進風溫度(℃)：80

物料溫度(℃)：45-50

蠕動泵轉速(rpm)：15。