[發(fā)明專利]一種加巴噴丁的純化方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510507816.8
• 申請(qǐng)日: 2015-08-18
• 公開（公告）號(hào): CN105061242A
• 公開（公告）日: 2015-11-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張衛(wèi)東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 太倉運(yùn)通生物化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/28
• 分類號(hào): C07C229/28;C07C227/40
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;侯桂麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及加巴噴丁的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種加巴噴丁的純化方法。

背景技術(shù)

加巴噴丁，化學(xué)名稱為1-(氨甲基)環(huán)己烷乙酸；1-(甲氨基)環(huán)己烷乙酸。

其結(jié)構(gòu)式為加巴噴丁由關(guān)國(guó)Warner-Lamber公司開發(fā)，并于1993年首次在英國(guó)上市。加巴噴丁為透過血腦屏障而設(shè)計(jì).是成人難治性癲病部分性發(fā)作的合并治療用藥臨床上用于常規(guī)抗癲藥不能滿意控制或不能耐受的局限性發(fā)作的癲癰患者以及局限性發(fā)作并繼而全身化的癲癰患者的附加治療。

中國(guó)專利CN101462975A公開了一種加巴噴丁的純化方法，該方法包括：(1)0～100℃下，加巴噴丁或其鹽酸鹽溶于草酸水溶液中，充分?jǐn)嚢瑁脽o機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至2～4.5，反應(yīng)0min～4h，其中，加巴噴丁或其鹽酸鹽與草酸的摩爾比是1:0.5～1；抽濾，濾餅用乙醇:水體積比為0:1～1:0的溶液打漿，過濾，干燥得精制的加巴噴丁草酸鹽；(2)5～65℃下，將精制的加巴噴丁草酸鹽在水溶性醇中，用無機(jī)堿調(diào)節(jié)溶液pH至7～8，在該溫度下，反應(yīng)l0min～4h，濾去不溶物，濾液減壓蒸干后得加巴噴丁粗品；(3)加巴噴丁粗品用醇類溶劑打漿或者重結(jié)晶，過濾，干燥。雖然該方法操作較為簡(jiǎn)單，但收率和產(chǎn)品的純度不夠理想。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明提供一種加巴噴丁的純化方法，經(jīng)該純化方法得到的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。

一種加巴噴丁的純化方法，包括以下步驟：

(1)向待處理的加巴噴丁粗品中加入三氟乙酸和水的混合液，在溫度為40～60℃、pH為3～4的條件下使加巴噴丁粗品反應(yīng)0.5～2h，得到加巴噴丁三氟乙酸鹽溶液；所述加巴噴丁粗品與三氟乙酸的物質(zhì)量之比為1:1～1.5；

(2)向步驟(1)中巴噴丁三氟乙酸鹽溶液中加入THF，再加入堿以調(diào)節(jié)的pH值為7～8，而后冷卻至0～5℃并于該溫度下保溫2～4h，過濾，得到粗晶體；

(3)將步驟(2)的粗晶體在35～45℃下溶解于由水和C_1～4的醇所組成混合溶劑中，由先至后依次進(jìn)行減壓蒸發(fā)和重結(jié)晶，得到加巴噴丁純品。

作為本發(fā)明的方法中，使用三氟乙酸與加巴噴丁粗品中的加巴噴丁反應(yīng)形成加巴噴丁三氟乙酸鹽。三氟乙酸鹽為強(qiáng)羧酸，其酸性要顯著弱于鹽酸。通過控制反應(yīng)體系的pH，一方面減少了鹽酸的用量，客觀上控制了氯離子的含量；一方面利用加巴噴丁三氟乙酸鹽在反應(yīng)體系中的低溶解性，使加巴噴丁盡可能從溶液中分離出來；另外，利用三氟乙酸鉀在醇類溶劑中的低溶解性，使無機(jī)三氟乙酸鹽沉淀出來，加巴噴丁留在溶液中，有效控制了加巴噴丁中無機(jī)鹽的含量。

作為本發(fā)明的步驟(1)，水的用量不做特別的限定。較佳地，三氟乙酸和水的質(zhì)量比為1：2～20。

作為本發(fā)明的步驟(2)，THF的用量較好地為0.5～2，以巴噴丁三氟乙酸鹽溶液的質(zhì)量為1計(jì)。

作為本發(fā)明的步驟(3)中，醇的具體種類不做嚴(yán)苛的限定，可舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、異丁醇的實(shí)例。醇的用量以0.4～2為宜，以粗晶體的質(zhì)量為1計(jì)；至于水的用量，其可以為3～10，以粗晶體的質(zhì)量為1計(jì)。

重結(jié)晶系對(duì)晶體進(jìn)行再溶劑，而后冷卻析晶。其具體操作過程為本領(lǐng)域的常規(guī)知識(shí)。重結(jié)晶的所溶解使用的溶劑較佳的為由水和C_1～4的醇所組成混合溶劑。該混合溶劑同溶解粗晶體所用的可以相同，在基于操作方便之目的。重結(jié)晶的溶解溫度較佳地為60～80℃；析晶的溫度為0～4℃。至于重結(jié)晶的溶解所用溶劑之用量可根據(jù)實(shí)際之效果，進(jìn)行調(diào)節(jié)，例如可與溶解粗晶體的用量相同，在兩者溶劑相同的前提下。

步驟(1)和(2)之間較佳地中包括占巴噴丁粗品質(zhì)量3～6％的活性炭進(jìn)行脫色。脫色的溫度為30～70℃，脫色的時(shí)間為0.2～1h。在脫色的過程中較佳地輔助以攪拌。

應(yīng)當(dāng)理解的是，前述所出現(xiàn)的調(diào)節(jié)pH值的方式較為常規(guī)，可采用慣用的堿，可以為無機(jī)堿，例如氫氧化鈉等；可可以為有機(jī)堿，例如甲醇鈉等。本發(fā)明在此不做特別的限定，在達(dá)到調(diào)節(jié)pH為預(yù)定目的前提下。

本發(fā)明的純化方法中，一方面，通過三氟乙酸與加巴噴丁粗品中的加巴噴丁反應(yīng)形成加巴噴丁三氟乙酸鹽來直接制備加巴噴三氟乙酸鹽，不需要分離精制加巴噴丁鹽酸鹽，減少了萃取；另一方面，通過水洗加巴噴丁草酸鹽可以有效地去除氯離子；采用在醇類溶劑中用堿中和的方法，可以有效地控制三氟乙酸鹽含量，由此保證了較高的收率和提高了純度。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。