[發明專利]一種制備高含量尼莫克汀的方法

有效

• 申請號: 201510492031.8
• 申請日: 2015-08-12
• 公開（公告）號: CN105085540B
• 公開（公告）日: 2017-07-07
• 發明（設計）人: 戴耀;李賀先;劉玲玲;趙宇航;王榮良
• 申請（專利權）人: 內蒙古佳瑞米精細化工有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學中尼莫克汀的制備技術領域，具體涉及一種制備高含量尼莫克汀的方法。

背景技術

尼莫克?。∟emadectin）是由藍灰鏈霉菌發酵產生的一種十六元大環內酯類抗生素（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1987,(6), 402-404），是一種抗寄生蟲藥物。尼莫克汀再經進一步化學修飾，在其23位引入甲肟基團（=N-OCH₃）可以獲得活性更高的殺蟲劑莫西克?。∕oxidectin），該產品目前廣泛應于獸醫臨床，是一種廣譜、高效、新型大環內酯類驅蟲抗生素。

藍灰鏈霉菌在發酵過程中除了生成尼莫克汀外，同時還產生多種結構類似物，這些雜質組分不易除去。目前制備高含量的尼莫克汀，主要的方法是通過不同類型的大孔吸附樹脂進行多次柱分離進行分離純化，然而由于發酵過程產生的結構類似物在樹脂柱中的性質也非常類似，即使經過多次分離富集也不能有效除去，所得尼莫克汀含量通常＜90wt.%（CN101372492,2008；CN103588784，2013）。

然而在尼莫克汀發酵環節以及生產莫西克汀的工藝過程中需要經常用到>90Wt.%的高含量尼莫克汀（用作標準品）進行工藝評價。目前含量>90wt.%的尼莫克汀標準品價格均在數十萬元/克，價格非常昂貴，而且不易購買。因此，開發一種制備含量>90wt.%的尼莫克汀方法非常具有實際意義。

發明內容

為了克服現有技術中存在的尼莫克汀產品含量低的問題，本發明提供一種制備高含量尼莫克汀的方法，該方法具有后處理簡單，柱分離次數少以及尼莫克汀含量高等優點。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種制備高含量尼莫克汀的方法，該方法是以結晶提純后的5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保護基）-23-甲肟尼莫克汀為原料制備獲得所述高含量尼莫克汀。其中：當以結晶提純后的5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀為原料制備時，首先經過還原反應得到5-氧（保護基）-尼莫克汀，再經過去保護反應得到尼莫克汀粗品，最后利用硅膠柱分離即獲得所述高含量尼莫克?。划斠越Y晶提純后的5-氧（保護基）-23-甲肟尼莫克汀為原料制備時，首先通過脫肟反應得到5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀，然后經過還原反應得到5-氧（保護基）-尼莫克汀，再經過去保護反應得到尼莫克汀粗品，最后利用硅膠柱分離即獲得所述高含量尼莫克汀。

所述5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀和5-氧（保護基）-23-甲肟尼莫克汀中的保護基為4-硝基苯甲?；蛘?-氯苯氧基乙酰基。

所述結晶提純后的5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保護基）-23-甲肟尼莫克汀是指所用原料5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀或5-氧（保護基）-23-甲肟尼莫克汀的純度≥95％，可按專利CN1051043或CN104017001中的方法進行制備獲得。

本發明制備高含量尼莫克汀過程中，所述還原反應中使用的還原試劑為硼氫化鈉，反應溶劑為甲醇或乙醇；

所述還原反應具體過程為：

在5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀中加入反應溶劑（甲醇或乙醇），攪拌均勻后得到乳白色懸濁液，0~5℃條件下加入硼氫化鈉，保溫攪拌0.5-3.0h后，將反應液倒入水中，用二氯乙烷萃取得到5-氧（保護基）-尼莫克??；其中：5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克汀與硼氫化鈉的重量比例為4：（0.4-1.5）。

所述去保護反應使用的去保護試劑為3-5wt.%氫氧化鈉水溶液，反應溶劑為醇類（甲醇或乙醇）與二氯甲烷或二氯乙烷組成的混合溶劑；

所述去保護反應具體過程為：

將所述5-氧（保護基）-尼莫克汀用反應溶劑溶清后冷卻至-10~-7℃，加入氫氧化鈉溶液，保溫攪拌5-8h，將所得反應液倒入水中，用二氯乙烷萃取獲得尼莫克汀粗品；其中：5-氧（保護基）-尼莫克汀與氫氧化鈉溶液的重量比例為4：（0.4-1.0）。

所述脫肟反應使用的脫肟試劑為鹽酸（氯化氫），反應溶劑為二氧六環、二氯乙烷或甲醇與水組成的混合溶劑體系；

所述脫肟反應具體過程為：

在所述5-氧（保護基）-23-甲肟尼莫克汀中加入反應溶劑溶清，隨后加入濃度36wt.%的鹽酸，加熱至50-60℃保溫攪拌8-10h；將所得反應液倒入水中，用二氯乙烷萃取獲得5-氧（保護基）-23-氧代尼莫克?。黄渲校?-氧（保護基）-23-甲肟尼莫克汀與36wt.%鹽酸的重量比例為4：（8-12）。