[發(fā)明專利]一種能夠治療癌癥的免疫球蛋白

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201510480784.7
• 申請(qǐng)日: 2015-08-09
• 公開（公告）號(hào): CN104974254A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張玲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張玲
• 主分類號(hào): C07K16/30
• 分類號(hào): C07K16/30;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬生物領(lǐng)域，涉及一種能夠治療癌癥的免疫球蛋白。

背景技術(shù)

胰腺癌是一種極其兇險(xiǎn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率在全世界范圍內(nèi)均呈明顯的上升趨勢(shì)，2008年胰腺癌分別占男性和女性癌癥死因的第4、第5位，其發(fā)病率和死亡率幾乎相等。胰腺癌的診治是世界級(jí)的醫(yī)學(xué)難題，惡性程度高、進(jìn)展快、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后極差，癥狀隱匿，難以早期診斷，其容易發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為和胰腺的解剖學(xué)特點(diǎn)決定了外科手術(shù)難以達(dá)到根治性切除。隨著手術(shù)方式的改進(jìn)及放療、化療等綜合措施的引進(jìn)，并發(fā)癥和死亡率有所降低，但五年生存率仍不到5%。胰腺癌作為一種對(duì)現(xiàn)有治療手段無(wú)滿意療效的高度惡性腫瘤，尋找新的具有臨床應(yīng)用價(jià)值的胰腺癌治療手段如靶向治療是目前研究的熱點(diǎn)。

人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原?2?(human?trophoblast?cell?surface?antigen?2，Trop-2)是由TACSTD2基因編碼的細(xì)胞表面糖蛋白。Trop-2由323個(gè)氨基酸構(gòu)成，其中信號(hào)肽26個(gè)氨基酸，胞外區(qū)248個(gè)氨基酸，跨膜區(qū)23個(gè)氨基酸，胞質(zhì)區(qū)26個(gè)氨基酸。大量臨床研究和文獻(xiàn)報(bào)道表明，Trop-2在胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮癌和胰腺癌等上皮癌中過(guò)表達(dá)，而在成年人正常組織中很少表達(dá)或不表達(dá)；Trop-2在腫瘤組織中的過(guò)表達(dá)與患者的預(yù)后不良和癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，同時(shí)影響患者的總生存率。因此，Τrορ-2已成為腫瘤分子靶向治療中引人注目的靶標(biāo)。

現(xiàn)有技術(shù)中已有Τrορ-2的抗體，但是其效果并不是特別良好，還有一定的改進(jìn)空間，使其治療的效果更好。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種人源抗Trop-2基因工程抗體IgG，所述抗體的VL鏈的互補(bǔ)決定區(qū)CDR為以下的CDR氨基酸序列:

SEQ?ID?N0.1或2或3?所示的?L-CDR1?；

SEQ?ID?N0.4或5?所示的?L-CDR2?；

SEQ?ID?N0.6或7或所示的?L-CDR3?；

并且所述抗體的Vh鏈的互補(bǔ)決定區(qū)CDR為以下的CDR氨基酸序列:

SEQ?ID?N0.8或9或10?所示的?H-CDR1；

SEQ?ID?N0.11所示的?H-CDR2?；

SEQ?ID?N0.12或13所示的?H-CDR3。

本發(fā)明的人源抗Trop-2基因工程抗體IgG可以用于制備治療胰腺癌藥物中的應(yīng)用。

有益效果:本發(fā)明人對(duì)已知的Trop-2的特異性人源Fab抗體進(jìn)行了相應(yīng)的改造，通過(guò)了眾多的嘗試，去掉了不具有功能的改進(jìn)，獲得了14個(gè)具有功能的改造后的能夠治療治療胰腺癌的免疫球蛋白。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1?改造的治療胰腺癌的免疫球蛋白的獲得

根據(jù)CN102827282A中公開的抗Trop-2抗體IgG的輕鏈和重鏈序列6和13的序列，通過(guò)核苷酸合成的方式分別獲得相應(yīng)的抗Trop-2抗體IgG的輕鏈和重鏈序列，通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的蛋白表達(dá)方式，獲得了相應(yīng)的抗體，命名為Trop-2?b抗體。

根據(jù)輕鏈和重鏈的6個(gè)CDR區(qū)域的氨基酸改造，分別獲得接近接近50種不同的抗體變形體，通過(guò)活性的篩選，得到了16種抗癌效果較好的抗體類型，其CDR序列分別如下：

VL：CDR1：SEQ?ID?NO：1：GlnPheIleSerGlyTyr;或SEQ?ID?NO：2：GlnPheIleSerAsnTyr;

CDR2:?SEQ?ID?NO：3：AlaSerSer;

CDR3:?SEQ?ID?NO：4：GlnGlnSerTyrSerThrAsnPheThr;

VH：CDR1：SEQ?ID?NO：5：GlyPheThrPheIleSerTyrGly；或SEQ?ID?NO：6：GlyPheSerPheSerSerTyrGly；

CDR2：SEQ?ID?NO：7：SerTrpTyrAspGlySerAsnLys;?或SEQ?ID?NO：8：IleTrpTyrProGlySerAsnLys;

CDR9:?SEQ?ID?NO：9：AlaArgAspProGlyTrpGlySerAspTyr;?或SEQ?ID?NO：10：AlaArgAspProGlyTrpGlySerAspIle;

其中Trop-2?c抗體的6個(gè)CDR序列分別為：SEQ?ID?NO：1、3、4、5、7、9。

其中Trop-2?d抗體的6個(gè)CDR序列分別為：SEQ?ID?NO：1、3、4、5、7、10。