[發明專利]酰胺類化合物、制備方法及其醫藥用途

有效

• 申請號: 201510432149.1
• 申請日: 2015-07-21
• 公開（公告）號: CN105175284B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發明（設計）人: 尤啟冬;孫昊鵬;李冬冬;陳維琳;郭小可;張曉進;徐曉莉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07C255/60
• 分類號: C07C255/60;C07C253/30;C07C237/40;C07C231/14;C07C233/80;C07D295/155;C07D243/08;C07D295/096;C07D295/135;C07D213/74;C07D295/13;C07D233/61
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一組酰胺類化合物及其制備方法和用途，本發明化合物可用于制備治療白血病的藥物。

背景技術

組蛋白H3的4位賴氨酸(H3K4)甲基轉移酶MLL1的基因易位重排形成融合基因，表達MLL融合型蛋白，MLL融合蛋白會導致包括急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴性白血病(ALL)在內的混合系白血病。其中，MLL1異常引起的白血病占成人AML類白血病的5～10％，占新生兒ALL白血病的70％。MLL類白血病具有獨特的臨床特性，常規化療不理想，預后不良等，所以需要針對MLL異常引起白血病的生物學性質開發新的治療手段和藥物。混合系白血病的發生需要野生型MLL1和MLL融合型蛋白的共同參與，野生型MLL1和MLL融合蛋白能夠形成具有調控轉錄激活功能的大分子復合物，這些復合物的形成對于促進MLL融合蛋白誘導的白血病發生有十分重要的作用。從破壞這些大分子復合物的相互作用著手，尋找新的藥物靶點，為MLL白血病的治療提供了新的思路。

利用小分子抑制劑干擾MLL1與相關蛋白復合物WDR5相互作用可以抑制MLL1的甲基化酶活性，從而抑制下游Hox和Meis基因表達，抑制白血病細胞無限增殖、促進分化等，可以達到治療白血病的作用。目前，MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的抑制劑的研究還處于起步階段，在研的抑制劑只有擬肽和一類小分子化合物，但是擬肽類化合物的理化性質不良、膜透過性較差，小分子抑制劑活性不高。

在以MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用為靶點的抗白血病藥物研究中，已報道的小分子化合物有WDR5-47(ACS Medicinal Chemistry Letters 4(2013)353-357.)，結構式如下。

發明內容

本發明以小分子WDR5-47為先導化合物，涉及合成了針對新靶點MLL1-WDR5的新型抗白血病化合物，本發明的化合物不僅抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，還具有顯著的抑制MLL1甲基化酶的活性。

本發明公開了化合物(I)或其藥學上可接受的鹽：

其中當X代表-CO-或-SO₂-的時，Y代表-NH-；

當Y代表-CO-或-SO₂-的時，X代表-NH-；

R₁代表氰基、三氟甲基、羧基、硝基、含有一個選自N或O的五元或六元芳香雜環、-COOR₆或-CONR₇R₈；R₅代表氫、羧基、氨基、鹵素、氰基或硝基；R₆代表C₁～C₆的烷基、苯基、取代的苯基或含有一個選自N或O的五元或六元芳香雜環；R₇、R₈各自獨立地代表氫、C₁～C₅烷基、苯基、取代的苯基、2-苯基乙基或3-苯基丙基，所述取代基是氨基、氰基或鹵素；

R₂代表氨基乙氨基、氨基丙基氨基、4-甲基哌嗪-1-羰基、1-吡咯烷基乙基氨基、咪唑-1-基丙基氨基、胍基乙基氨基或4-取代哌嗪基，取代基是苯基、芐基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、乙酰基或2-吡啶基；

R₃代表單、雙、三或四取代，取代基為氫、鹵素、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、硝基、羥基、羥甲基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基或乙酰氨基。

R₁代表含有一個選自N或O的五元或六元芳香雜環時，R₁優選代表2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。

R₅優選代表氫、4-羧基、4-氨基、4-氟、4-氯、4-氰基、4-硝基、3-羧基、3-氨基、3-氟、3-氯、3-氰基或3-硝基。

R₆代表取代苯基時，R₆優選為4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；R₆代表含有一個選自N或O的五元或六元芳香雜環時，R₆優選為2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。