[發明專利]代謝型谷氨酸受體5(MGLU5)拮抗劑的藥物組合物

有效

• 申請號: 201510431342.3
• 申請日: 2011-08-08
• 公開（公告）號: CN105012301B
• 公開（公告）日: 2018-09-11
• 發明（設計）人: 阿希什·查特吉;黃敬珺;斯蒂芬妮·肯寧斯;凱·林登施特魯特;哈普瑞特·K·桑德夫;內夫尼特·哈爾戈文達斯·沙阿
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K31/5377;A61K9/20;A61K9/50
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 吳小明;王旭

本發明公開了代謝型谷氨酸受體5(mGlu5)拮抗劑或其藥用鹽的藥物組合物。在骨架丸、骨架片或包衣丸中，所述組合物包含治療活性化合物以及非離子聚合物和離子聚合物、粘合劑和填充劑。所述組合物提供非pH依賴性體外釋放曲線，其中在一小時內不多于70％，在4小時內不多于85％，并且在8小時內不少于80％。所述組合物可以用于治療CNS疾病，如難治性抑郁癥(TRD)和脆性X綜合征。

本申請是申請日為2011年8月8日、發明名稱為“代謝型谷氨酸受體5(MGLU5)拮抗劑的藥物組合物”的中國專利申請No.201180039109.0的分案申請。

本發明提供一種多顆粒組合物，其包含式I的化合物：

其中，

A或E中的一個是N并且另一個是C；

R¹是鹵素或氰基；

R²是低級烷基；

R³是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基各自任選被一個、兩個或三個選自以下的取代基取代：鹵素、低級烷基、低級烷氧基、環烷基、低級鹵代烷基、低級鹵代烷氧基、氰基或NR’R”，

或所述芳基或雜芳基任選被以下取代：

1-嗎啉基，

任選被(CH₂)_mOR取代的1-吡咯烷基，

任選被(CH₂)_mOR取代的哌啶基，

1,1-二氧代-硫代嗎啉基，或

任選被低級烷基或(CH₂)_m-環烷基取代的哌嗪基；

R是氫、低級烷基或(CH₂)_m-環烷基；

R’和R”各自獨立地是氫、低級烷基、(CH₂)_m-環烷基或(CH₂)_nOR；

m是0或1；

n是1或2；并且

R⁴是CHF₂、CF₃、C(O)H或CH₂R⁵，其中R⁵是氫、OH、C₁-C₆-烷基或C₃-C₁₂-環烷基；

及其藥用鹽、速率控制聚合物和pH響應性聚合物(pH responding polymer)。

所述組合物包括骨架片(matrix tablet)、骨架丸(matrix pellet)或分層丸(layered pellet)的形式。mGlu5拮抗劑可以以非晶體形式、溶劑化物存在，或者與其他成分形成固體分散體、共晶體(co-crystal)或復合物。

許多化學實體的水溶性差并且具有pH依賴性溶解度。這種差的溶解性在開發具有最小食物影響的可再現藥物PK特性(profile)中產生重大障礙，這又影響藥物的體內效力和安全性。

在開發溶解性差、弱堿性的化合物方面存在若干技術困難。這些困難包括由于化合物在胃液中的高溶解度所致的劑量傾釋(dose dumping)。腸中差的溶解度和不充分的溶出速率導致較低的吸收和生物利用度。差的溶解度還導致藥物動力學在受試者之間和受試者內的高變異性，從而需要更寬的安全裕度。而且，食物對生物利用度和PK特性的影響使劑量給藥方案變復雜。