[發明專利]HEDGEHOG抑制劑治療的生物標志物

在審

• 申請號: 201510422698.0
• 申請日: 2012-04-03
• 公開（公告）號: CN104975099A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發明（設計）人: R·班達魯;A·海德;D·M·羅賓遜;K·L·羅斯;T·T·夏普;壽亞平
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

技術領域

本發明涉及個性化治療的方法。

發明背景

已知HEDGEHOG信號轉導調節廣泛的生物學過程，如細胞增殖、分化和采用組織特異及劑量依賴性方式的器官形成。通常，HEDGEHOG信號轉導在細胞增殖、分化和胚胎模式形成期間嚴格受控。然而，HEDGEHOG信號通路的異常活性(其歸因于，例如，組成型激活所述通路的突變)可產生病理學后果。舉例來說，Patched的功能喪失型突變在Gorlin綜合征(有高皮膚和腦癌風險的遺傳性綜合癥，也稱為基底細胞痣綜合征(BCNS))中發現；Smo和GIi的功能獲得型突變與基底細胞癌和成膠質細胞瘤相關聯。基底細胞癌(BCC)是最常見的皮膚癌形式，在美國每年影響超過90,000人。

發現Hedgehog的組成型激活在BCC、成神經管細胞瘤(最常見的兒童腦瘤)、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌和乳腺癌中促進腫瘤發生。除了在腫瘤發生中的作用，HEDGEHOG信號轉導還參與前列腺癌轉移。HEDGEHOG信號轉導可涉及許多其他腫瘤類型且預期持續發現所述關聯；這是全世界許多癌癥中心主動研究的領域。

發明內容

本發明基于以下發現：特定生物標志物能用于選擇可能響應HEDGEHOG信號轉導抑制劑治療的患癌個體。特別發現與對照相比，獲自患癌個體的樣品中表1所列生物標志物的表達水平如表1所列生物標志物的mRNA表達水平和/或表1所列生物標志物編碼的蛋白產物量出現增加或減少能用于預測所述個體是否響應HEDGEHOG信號通路抑制劑的治療。

一方面，本發明包括為進行HEDGEHOG信號轉導抑制劑治療來選擇患癌受試者的方法，所述方法包括測定獲自該受試者的生物樣品中表1所列至少一種生物標志物，如SHROOM?2或SPHK1的表達水平，從而預測響應HEDGEHOG信號轉導抑制劑的可能性增加。在一個實施方式中，本發明包括選擇表1中的至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個生物標志物。本發明方法中，所述HEDGEHOG信號轉導抑制劑是環巴胺、蒜藜蘆堿、GANT61、purmorphamine(2,6,9-三取代嘌呤化合物)、SAG、SANT-2、番茄堿、花姜酮、GDC-0449；XL139、IPI926、IPI609(IPI269609)或BMS-833923/XL139、或其衍生物。在一個實施方式中，所述HEDGEHOG信號轉導抑制劑是甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺(化合物I)或2-[(R)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇化合物II。本發明方法中，所述癌癥可以是BCC、慢性髓性白血病(CML)、骨肉瘤、軟組織肉瘤、成神經管細胞瘤、橫紋肌肉瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、Gorlin綜合征、胃食管癌、骨髓增生性瘤和急性白血病或乳腺癌。在一個實施方式中，所述生物樣品是腫瘤樣品，如新鮮冷凍樣品或福爾馬林固定石蠟包埋組織樣品。

另一方面，本發明包括為進行HEDGEHOG信號轉導抑制劑治療來選擇患腫瘤受試者的方法，所述方法包括測定獲自患成神經管細胞瘤受試者的生物樣品中表1所列至少一種生物標志物的表達水平，從而預測響應甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺的可能性增加。

用本發明方法的表達水平可以包括測定mRNA的表達水平或測定蛋白水平。

另一方面，本發明包括為進行HEDGEHOG信號轉導抑制劑治療來選擇患癌受試者的方法，所述方法包括測定獲自該患癌受試者的生物樣品中表1所列HEDGEHOG信號轉導生物標志物的表達水平；測定表2所列一種或多種參照/標準化基因的mRNA水平；和根據所述參照基因標準化HEDGEHOG信號轉導生物標志物的表達水平。

另一方面，本發明包括用于確定腫瘤是否響應HEDGEHOG信號轉導抑制劑治療的藥盒，所述藥盒包含提供一種或多種探針或引物以檢測表1所列至少1個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個生物標志物的表達水平。本發明的藥盒包括測定表1所列一個或多個生物標志物水平的多種試劑，還可選包括測定表2所列一個或多個生物標志物表達水平的試劑和使用說明書。