[發明專利]HEDGEHOG抑制劑治療的生物標志物

在審

• 申請號: 201510422698.0
• 申請日: 2012-04-03
• 公開（公告）號: CN104975099A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發明（設計）人: R·班達魯;A·海德;D·M·羅賓遜;K·L·羅斯;T·T·夏普;壽亞平
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;G01N33/68
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 沈端

1.一種分析癌癥受試者的生物樣品的方法，所述方法包括測定取自所述受試者的生物樣品中生物標志物GLI-1、OTX-2、SHROOM2、PDLIM3、和SPHK1的表達水平，其中所述生物標志物相較對照的表達水平提供所述受試者是否具有增加的響應甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇的可能性的診斷指示物。

2.一種為進行Hedgehog信號轉導抑制劑治療來選擇患癌受試者的方法，所述方法包括測定獲自所述受試者的生物樣品中至少3個選自由以下組成的組的生物標志物的表達水平：GLI-1、OTX-2、SHROOM2、PDLIM3、SPHK1、SFRP1、APBA2和SPATA20，從而預測響應Hedgehog信號轉導抑制劑治療的增加的可能性。

3.如權利要求2所述的方法，所述方法包括測定至少4個生物標志物的水平。

4.如權利要求2所述的方法，所述方法包括測定至少5個生物標志物的水平。

5.一種為進行甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇治療來選擇患癌受試者的方法，所述方法包括測定獲自所述受試者的生物樣品中SHROOM2的水平，從而預測響應甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇的增加的可能性。

6.一種為進行甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇治療來選擇患癌受試者的方法，所述方法包括測定獲自所述受試者的生物樣品中SPHK1的水平，從而預測響應甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇的增加的可能性。

7.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述hedgehog信號轉導抑制劑是甲基-4'-三氟甲氧基-聯苯-3-羧酸[6-(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺或2-[(R)-4-(6-芐基-4,5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']二吡嗪-5'-基]-丙-2-醇。

8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其特征在于，所述測定是mRNA的表達水平。

9.一種藥盒，所述藥盒包括測定樣品中權利要求1或2所列生物標志物表達水平的多種試劑和使用說明書。

10.一種在有需要的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括根據患者具有上升水平的生物標志物GLI-1、SHROOM2、PDLIM3和SPHK1表達以及減少水平的生物標志物OTX-2表達，向所述患者選擇性給予Hedgehog信號轉導抑制劑。

11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，測定所述患者樣品的所述生物標志物表達且所述樣品是福爾馬林固定、石蠟包埋的組織(FFPE)。

12.如權利要求1-8和10-11所述的方法，其特征在于，所述癌癥是BCC、成神經管細胞瘤、橫紋肌肉瘤、CML、骨肉瘤、軟組織肉瘤、胰腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、Gorlin綜合征或乳腺癌。

13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，所述癌癥是成神經管細胞瘤。