[發明專利]一種依度沙班對苯甲磺酸鹽新晶型及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201510419712.1
• 申請日: 2015-07-16
• 公開（公告）號: CN107033163A
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 許金溢;羅恒磊;張亮;張相洋;秦金偉;余麗霞;羅海榮;柴健;楊志清
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/444;A61P7/02
• 代理公司: 上海弼興律師事務所31283
• 代理人: 薛琦,余化鵬

技術領域

本發明涉及制藥領域，尤其是涉及一種依度沙班對苯甲磺酸鹽新晶型及其制備方法和應用。

背景技術

依度沙班是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X(FXa)阻滯劑。凝血過程中，活化的凝血因子X(FXa)將凝血酶原(FII)激活成為凝血酶(FIIa)，促使纖維蛋白形成，由此形成血栓。因而，FXa已成為開發新一代抗凝藥物的主要靶點，通過選擇性、可逆性且直接抑制FXa以達到抑制血栓形成的目的。臨床開發已驗證了依度沙班具有良好的耐受性、口服吸收性及抗凝血活性，在日本、臺灣地區進行的臨床試驗均證實其抑制接受下肢整形外科手術患者并發靜脈血栓(VTE)的有效性及安全性。

依度沙班對苯甲磺酸鹽化學名為：N–(5–氯–2–吡啶基)–N'–[(1S,2R,4S)–4–(二甲胺基)甲酰基]–2–[[4,5,6,7–四氫–5–甲基噻唑并[5,4–C]–吡–2–基]甲酰]氨基)環已基]乙二酰胺對苯甲磺酸鹽。其結構式如下所示：

現有技術中專利文獻JP2010254615、US2013035356A1以及 WO2011115066A1已公開了依度沙班對苯甲磺酸鹽水合物晶型I和晶型II。對于多晶型藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化學性質，包括熔點、化學穩定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質，這些直接影響到原料藥和制劑的質量穩定及其療效。現有的依度沙班對苯甲磺酸鹽水合物晶型的溶解度較低，尚不能很好地實現療效。因此，研發一種溶解度高、穩定性好的依度沙班對苯甲磺酸鹽水合物新晶型對提高藥物臨床療效具有極為重要的價值。

發明內容

本發明所要解決的技術問題即在于克服現有的依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型溶解度較低，不利于藥物吸收，不能很好實現療效的缺陷，提供了一種依度沙班對苯甲磺酸鹽新晶型及其制備方法和應用。本發明中，該依度沙班對苯甲磺酸鹽新晶型被命名為依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型III，該晶型III產品純度高，溶解度高，理化性質優異，穩定性好。本發明的制備方法能有效提高依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型III的產品質量，且制備工藝簡單，可應用于晶型藥物的制備和大規模生產。

本發明提供了一種依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型III，該晶型III在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X-射線衍射光譜(XRD)中，在衍射角2θ＝3.0±0.2°和4.0±0.2°處有特征峰。

較佳地，所述依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型III在使用輻射源為Cu-Kα的X-射線粉末衍射圖中，在衍射角2θ＝3.0±0.2°、4.0±0.2°、5.4±0.2°、6.6±0.2°、9.0±0.2°、23.0±0.2°和24.6±0.2°處有特征峰。

更佳地，所述依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型III在使用輻射源為Cu-Kα的X-射線粉末衍射圖中，具有如下表1所示的2θ、和相對峰強度數據：

表1

最佳地，所述依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型III使用輻射源為Cu-Kα的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。

較佳地，所述依度沙班對苯甲磺酸鹽晶型III用KBr壓片測得的紅外吸收圖譜在1571.70±2cm^-1、1401.62±2cm^-1、1190.24±2cm^-1、817.71±2cm^-1和633.56±2cm^-1處有吸收峰。