[發明專利]地塞米松用于抑制或治療轉移性或耐藥性腫瘤的用途

在審

• 申請號: 201510330069.5
• 申請日: 2015-06-16
• 公開（公告）號: CN104940212A
• 公開（公告）日: 2015-09-30
• 發明（設計）人: 周田彥;盧煒;李良;李健;王麗杰;袁茵
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/573
• 分類號: A61K31/573;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及地塞米松或其可藥用的鹽在治療耐藥性或轉移性癌癥中的用途。

背景技術

癌癥(Cancer)是全球發病和死亡的主要原因之一，據世界衛生組織(World?Health?Organization，WHO)最新統計，2012年約有1,400萬新發癌癥病例和820萬例癌癥相關死亡，且預計今后二十年新發病例數將增加70％(參考自WHO官方網站http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/)。其中，肺癌位于癌癥死亡病因的首位，即使采用手術聯合化療、放療的綜合治療手段，五年存活率仍低于15％。

目前，治療肺癌的方法主要包括放療、化療和靶向治療等。這些方法在肺癌治療初期，能產生一定的療效，但隨著時間的延長，往往會產生藥物耐受，導致治療失敗。據統計，90％以上肺癌患者的死亡在不同程度上與耐藥有關，因此，耐藥性問題是肺癌治療過程中急需解決的難題。

肺癌轉移是指癌細胞從肺部侵入淋巴管、血管或通過其他途徑被帶到它處繼續生長，形成與肺部腫瘤類型相同的腫瘤。據估計，90％以上癌癥患者死于不同程度的腫瘤轉移和復發，其中肺癌占很大一部分。因此，與耐藥性問題一樣，肺癌的轉移同樣是治療過程中的一大難題，如何提高對肺癌耐藥和轉移的治療效果具有顯著的臨床意義。

地塞米松(Dexamethasone，DEX)是一種甾體類化合物，具有抗炎和抑制免疫的作用，其廣泛應用于風濕類疾病、皮膚性疾病、過敏反應、哮喘、慢性阻塞性肺病、哮吼、腦水腫、結核病及其他傳染性疾病的治療。在惡性腫瘤的治療過程中，DEX常用于減輕化療藥物帶來的毒副作用，如惡心嘔吐等。雖然近年來的臨床前研究發現，在某些特定腫瘤的治療過程中，DEX本身具有一定抑制腫瘤(非耐藥性腫瘤)生長的作用。然而，目前已有的研究中，尚無任何證據表明DEX對耐藥性肺癌和轉移性肺癌具有較好的抑制作用。

發明內容

本發明人在研究肺癌的治療過程中，意外地發現DEX或其可藥用的鹽對耐藥性肺癌及其轉移具有良好的抑制效果，且無明顯藥物毒性。

DEX自1960年德國默克公司生產地塞米松磷酸鈉以來，至今上市的DEX衍生物已達12種以上。然而，一直以來其在腫瘤方面的應用十分有限，特別是在肺癌中的應用鮮有報道。本發明人在研究初期，按照抗癌藥研究的經典思路，先開展了體外細胞試驗，結果顯示DEX對肺癌細胞幾乎沒有殺傷作用(見實施例1)，這一結果正好解釋了少有研究者對DEX的抗肺癌效果進行研究的原因。正當本發明人欲放棄這一研究課題時，卻在一次動物體內試驗過程中，出人意料的發現DEX對耐藥性肺癌具有顯著的抑制效果，其作用明顯好于臨床常用的化療藥物吉西他濱(Gemcitabine，GEM)和小分子靶向藥物埃羅替尼(Erlotinib)、舒尼替尼(Sunitinib)，且無明顯藥物毒性(見實施例2、3)。

考慮到DEX對內分泌的相關作用，本發明人還選取了類似藥物他莫昔芬(Tamoxifen，TAM)進行試驗，結果發現，TAM對耐藥性肺癌幾乎沒有抑制作用(見實施例3)。

以上結果說明，不論是化療藥物還是小分子靶向藥物或內分泌治療藥物，在耐藥性肺癌的治療中，其可行性都難以令人信服，而DEX卻能很好的抑制耐藥肺癌的生長。

基于此，本發明人又嘗試進行了DEX抗肺癌轉移的試驗。令人驚訝的發現，DEX在體內外試驗中均能很好的抑制肺癌轉移(見實施例3、4)。

因此，本發明的一個目的是提供一種能顯著抑制耐藥性肺癌和轉移性肺癌且不產生明顯毒副作用的治療藥物，包括有效量的地塞米松或其可藥用的鹽。

所述的可藥用的鹽是通過常規的化學方法從母體化合物合成的，所述母體化合物包含堿性的或酸性的部分。通常，所述鹽是比如通過這些化合物的游離酸或堿形式和化學當量的合適的堿或酸在水中或在有機溶劑或在水和有機溶劑的混合物中反應而制備的。通常，非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優選的。酸加成鹽的例子包含無機酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽，和有機酸加成鹽如醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、安乃近和對甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的例子包含無機鹽如鈉、鉀、鈣和銨鹽，以及有機的堿金屬鹽如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亞烴基乙醇胺、三乙醇胺和堿性的氨基酸鹽。