[發明專利]3?氨基?2?羥基?4?苯基?纈氨酰?異亮氨酸類似物的新應用

有效

• 申請號: 201510324171.4
• 申請日: 2015-06-12
• 公開（公告）號: CN104888189B
• 公開（公告）日: 2017-09-29
• 發明（設計）人: 王濤;錢峰;羅敏玉;何慧瓊;夏興;戈梅;饒敏
• 申請（專利權）人: 上海來益生物藥物研究開發中心有限責任公司;上海交通大學
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/06;A61P9/10;A61P35/00;A61P19/02;A61P1/00;A61P7/02;A61P9/14
• 代理公司: 上海華工專利事務所(普通合伙)31104
• 代理人: 繆利明

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體地涉及3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸類似物作為活性成分在制備用于預防和治療炎癥疾病和與炎癥相關的感染疾病的藥物制劑中的新應用。

背景技術

炎癥是一種十分常見而又重要的基本病理過程，任何能夠引起組織損傷的因素，如感染、非感染性組織損傷(如創傷、手術等)均可導致炎癥的發生，且這些炎癥具有很多相似的特征(Barton GM.A calculated response:control of inflammation by the innate immune system.J.Clin.Invest.,2008,118:413-420)。以細菌感染導致的炎癥為例，細菌分泌的內毒素(細菌脂多糖lipopolysaccharides,簡稱LPS)是細菌致病的主要因素，可引起機體的一系列炎癥反應。LPS誘導的炎癥信號與Toll樣受體(TLRs)家族等有關。當機體受到細菌感染時，LPS作用于細胞膜上TLRs受體，通過胞內信號傳遞，級聯基因表達發生變化，LPS可刺激體內多種細胞因子合成和釋放炎性因子(如NO，TNF-α，IL-6，IL-1β等)，導致全身性炎癥反應發生，引起中毒性休克、全身炎癥反應綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)等炎癥疾病(王曉東，內毒素中和蛋白及其在膿毒癥防治中的作用[J]，國外醫學生理、病理科學與臨床分冊，2001,21(2)：144-146；麗穎、王興鵬，阻斷內毒素信號傳導通路治療膿毒癥或膿毒性休克的研究進展[J]，中華急診醫學雜志，2003，12(2)：135-137；王穎、郭在晨，感染性休克的治療[J]，中華實用兒科臨床雜志，2007，22(6)：403-405；張雪梅、熊煥章，LPS誘導的炎癥反應信號傳導通路研究進展，中國獸醫雜志，2010，46(7)：45-47)。因此，LPS可視為細菌的主要致病因子，在細菌感染的發病機理中起著十分重要的作用。同樣，在組織損傷時，機體會分泌大量細胞因子以修復損傷，但當反應過度時，也會引發SIRS、MODS等炎癥疾病。

烏苯美司(Ubenimex，又名Bestatin)是常見的抗腫瘤輔助藥物，可增強免疫功能，用于抗癌化療、放療的輔助治療等(Umezawa,H.,Aoyagi,T.,Suda,H.,Hamada,M.& Takeuchi,T.(1976).Bestatin,an inhibitor of aminopeptidase B,produced by actinomycetes,(29).Pp.97-99；Muskardin,D.T.,Voelkel.N.F.& Fitzpatrick,F.A.(1994).Modulation of pulmonary leukotriene formation and perfusion pressure by bestatin,an inhibitor of leukotriene A4 hydrolase.(48).pp.131-137；Hirayama,Y；Sakamaki,S；Takayanagi,N；Tsuji,Y；Sagawa,T；Chiba,H；Matsunaga,T；Niitsu,Y.(2003).“Chemotherapy with ubenimex corresponding to patient age and organ disorder for 18 cases of acute myelogeneous leukemia in elderly patients—effects,complications and long-term survival”.Gan to kagakuryoho.Cancer & chemotherapy 30(8):1113-8)。烏苯美司的化學結構式為：

3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸是與烏苯美司(Bestatin)結構相似的新型衍生物，本發明的申請人在申請號為201110076554.6的中國發明專利中首次公開該化合物，其化學結構式為：

在申請號為201110076555.0的中國發明專利中進一步公開了化合物3-氨基-2-羥基-4-苯基-纈氨酰-異亮氨酸作為氨肽酶抑制劑的應用，其活性優于烏苯美司(Bestatin)，可用作腫瘤治療或輔助治療藥物，具有更好的體內免疫增強作用，如能增強T細胞和殺傷性NK細胞活性和功能等，但它們對在如細菌引起的急性炎癥中的作用尚未見報道。