[發明專利]六氫茚并吡啶和八氫苯并喹啉的芳基-和雜芳基羰基衍生物

在審

• 申請號: 201510296816.8
• 申請日: 2010-11-05
• 公開（公告）號: CN105037326A
• 公開（公告）日: 2015-11-11
• 發明（設計）人: M·埃克哈特;S·彼得斯;H·納爾;F·希默爾斯巴赫;莊凌航
• 申請（專利權）人: 生命醫藥公司;貝林格爾·英格海姆國際有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;C07D498/04;C07D405/14;C07D401/14;C07D221/16;C07D471/04;C07D417/06;C07D221/10;A61K31/473;A61K31/5377;A61K31/501;A61K31/435;A6
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 吳亦華;徐志明

1.式I化合物、其互變異構體、其立體異構體、其混合物以及其鹽：

其中

R¹選自由以下基團組成的組R^1a：

苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基，

其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基以及吡啶基中，任選1或2個CH基團可被N替代，且其中在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基以及異喹啉基中，1至3個CH基團可任選被N替代，

2-氧代-1,2-二氫-吡啶基、4-氧代-1,4-二氫-吡啶基、3-氧代-2,3-二氫-噠嗪基、3,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-噠嗪基、2-氧代-1,2-二氫-嘧啶基、4-氧代-3,4-二氫-嘧啶基、1,2,3,4-四氫-2,4-二氧代-嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫-吡嗪基、2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡嗪基、茚滿基、1-氧代-茚滿基、2,3-二氫-吲哚基、2,3-二氫-異吲哚基、2-氧代-2,3-二氫-吲哚基、1-氧代-2,3-二氫-異吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑基、2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、2-氧代-苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、1,2,3,4-四氫-萘基、1,2,3,4-四氫-喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氫-喹啉基、2-氧代-1,2-二氫-喹啉基、4-氧代-1,4-二氫-喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1-氧代-1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1-氧代-1,2-二氫-異喹啉基、4-氧代-1,4-二氫-噌啉基、2-氧代-1,2-二氫-喹唑啉基、4-氧代-1,4-二氫-喹唑啉基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹唑啉基、2-氧代-1,2-二氫-喹喔啉基、3-氧代-1,2,3,4-四氫-喹喔啉基、2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喔啉基、1-氧代-1,2-二氫-酞嗪基、1,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-酞嗪基、苯并二氫吡喃基、香豆素基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜芑-基、3-氧代-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪基、四唑基、2-氧代-2,3-二氫-苯并噻唑基和咪唑并[1,2-a]吡啶基，

其中組R^1a的成員經由芳香碳原子與式I的羰基連接，且組R^1a的成員可任選被一個R⁵、一至三個相同和/或不同的R⁶和/或一個R⁷取代，前提是如果R¹是苯基，則取代基R⁵、R⁶和/或R⁷不與式I中連接至羰基的碳原子相鄰的碳原子連接；

R²選自由以下基團組成的組R^2a：

氫、鹵素、(雜)芳基、氰基、硝基、氨基、羥基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_2-6烯基以及C_2-6炔基，

其中在各個C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基中，一個CH₂基團可任選被CO或SO₂替代，一個CH₂基團任選被O或NR^N替代以及一個CH基團任選被N替代，且其中這些基團可任選各被單氟化或多氟化以及任選被以下基團單取代或彼此獨立地二取代：

氯、C_1-3烷基、氰基、(雜)芳基、氨基、C_1-3烷基氨基、二(C_1-3烷基)-氨基、羥基，C_1-3烷氧基、(雜)芳氧基、C_1-3-烷基硫烷基、C_1-3烷基亞硫酰基或C_3-6環烷基，其中C_3-6環烷基的一個或兩個CH₂基團可任選彼此獨立地被羰基、O或NR^N替代，且一個CH基團任選被N替代，且其可任選被氟或C_1-3烷基單取代或獨立地二取代；

R³、R⁴彼此獨立地選自由以下基團組成的組R^3/4a：氫、鹵素、C_1-3烷基、三氟甲基、羥基、C_1-3烷氧基和氰基，或

R^3/4a代表R³和R⁴，其與相鄰碳原子結合并連接形成亞甲基二氧基、亞乙基二氧基或C_3-5亞烷基，其各個可任選被一個或兩個獨立地選自氟及甲基的基團取代，或者，R³和R⁴與其連接的碳原子一起形成苯并環、吡啶并環、嘧啶并環、吡嗪并環、噠嗪并環、吡唑并環、咪唑并環、三唑并環、噁唑并環、噻唑并環、異噁唑并環或異噻唑并環，其各個可任選被一個或兩個獨立地選自鹵素、C_1-3烷基、三氟甲基、氨基、C_1-3烷基氨基、二-(C_1-3烷基)氨基、羥基和C_1-3烷氧基的取代基所取代；

R⁵選自由以下基團組成的組R^5a：

鹵素、(雜)芳基、氰基、硝基、氨基、羥基、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_2-6烯基以及C_2-6炔基，

其中在各個基團中，一個CH₂基團可任選被CO或SO₂替代，一個CH₂基團任選被O或NR^N替代，以及一個CH基團任選被N替代，且其中各個基團可任選被單氟化或多氟化，以及任選被以下基團單取代或彼此獨立地二取代：

氯、C_1-3烷基、氰基、(雜)芳基、氨基、C_1-3烷基氨基、二-(C_1-3烷基)-氨基、羥基、C_1-3烷氧基、(雜)芳氧基、C_1-3烷基硫烷基、C_1-3烷基亞磺酰基或C_3-6環烷基，其中C_3-6環烷基中的一或兩個CH₂基團可任選彼此獨立地被羰基、O或NR^N替代，以及一個CH基團任選被N取代，且其可任選被氟或C_1-3烷基單取代或獨立地二取代；

R⁶，R⁷彼此獨立選自由以下基團所組成的組R^6/7a：鹵素、C_1-3烷基、C_2-3炔基、三氟甲基、羥基、C_1-3烷氧基和氰基，和/或

R^6/7a代表與R⁷結合的R⁶，它們與相鄰碳原子結合，它們形成亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、C_3-5亞烷基，或者與其所連接的碳原子一起形成吡唑并環、咪唑并環、噁唑并環、異噁唑并環、噻唑并環或異噻唑并環，其各個可任選被C_1-3烷基、三氟甲基、氨基、C_1-3烷基氨基、二-(C_1-3烷基)氨基、羥基、C_1-3烷氧基單取代或彼此獨立地二取代；

R^N彼此獨立地選自由以下基團所組成的組R^Na：氫、C_1-6烷基、C_3-6環烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、(雜)芳基、C_1-4烷基羰基、(雜)芳基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、二-(C_1-3烷基)-氨基羰基、(雜)芳基氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基磺酰基以及(雜)芳基磺酰基，

其中各個烷基、烯基以及炔基可任選被氟單取代或多取代以及任選地被(雜)芳基、氰基、氨基羰基、C_1-3烷基氨基羰基、二-(C_1-3烷基)氨基羰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二-(C_1-3烷基)氨基、C_1-4烷基羰基氨基、羥基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫烷基、C_1-4烷基亞磺酰基或C_1-4烷基磺酰基單取代；

(雜)芳基彼此獨立地選自由以下基團所組成組HA^a：

苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基，

其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基以及吡啶基中，1或2個CH基團可任選被N替代，以及在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，喹啉基以及異喹啉基中，1至3個CH基團任選可被N替代，

2-氧代-1,2-二氫-吡啶基、4-氧代-1,4-二氫-吡啶基、3-氧代-2,3-二氫-噠嗪基、3,6-二氧代-1,2,3,6-四氫-噠嗪基、2-氧代-1,2-二氫-嘧啶基、4-氧代-3,4-二氫-嘧啶基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫-吡嗪基、2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-吡嗪基、2-氧代-2,3-二氫-吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-氧代-2,3-二氫-苯并咪唑基、2-氧代-2,3-二氫-苯并噁唑基、2-氧代-1,2-二氫-喹啉基、4-氧代-1,4-二氫-喹啉基、1-氧代-1,2-二氫-異喹啉基、4-氧代-1,4-二氫-噌啉基、2-氧代-1,2-二氫-喹唑啉基、4-氧代-1,4-二氫-喹唑啉基、2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹唑啉基、2-氧代-1,2-二氫-喹喔啉基、3-氧代-1,2,3,4-四氫-喹喔啉基、2,3-二氧代-1,2,3,4-四氫-喹喔啉基、1-氧代-1,2-二氫-酞嗪基、1,4-二氧代-1,2,3,4-四氫-酞嗪基、苯并二氫吡喃基、香豆素基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜芑基、3-氧代-3,4-二氫-苯并[1,4]噁嗪基和四唑基，

以及其中上述(雜)芳基可任選被1至3個可以相同或不同的R¹⁰取代；

R¹⁰彼此獨立地選自由以下基團所組成的組R^10a：

鹵素、C_1-3烷基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、氨基羰基、C_1-3烷基氨基羰基、二-(C_1-3烷基)-氨基羰基、羧基、C_1-4烷氧基羰基、硝基、氨基、C_1-3烷基氨基、二-(C_1-3烷基)氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羥基、C_1-3烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫烷基、甲基亞磺酰基、甲基磺酰基、氨基磺酰基以及苯基，

其中苯基-基團可任選被1或2個彼此獨立地選自氟、甲基、甲氧基、氰基和羥基的取代基所取代；

m代表0或1；

以及其中通式I的三環核心結構的脂族部分被1或2個不同或相同的基團取代；

R⁸彼此獨立地選自由氫、甲基和乙基所組成的組R^8a；

然而以下化合物被排除：