[發(fā)明專利]三磷酸腺苷二鈉的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201510280355.5
• 申請日: 2015-05-28
• 公開（公告）號: CN104894192A
• 公開（公告）日: 2015-09-09
• 發(fā)明（設計）人: 阮傳明;盧志榮;黃偉
• 申請（專利權(quán)）人: 廣西浦北制藥廠
• 主分類號: C12P19/32
• 分類號: C12P19/32;C07H19/20;C07H1/06
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 湯凌志

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三磷酸腺苷二鈉的制備方法。

背景技術(shù)

三磷酸腺苷二鈉，化學名：腺嘌呤核苷－5’－三磷酸酯二鈉鹽三水合物，分子式：C₁₀H₁₄N₅Na₂O₁₃P₃·3H₂O，分子量：605.19，是核苷酸衍生物，參與體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、核酸以及核苷酸的代謝。當體內(nèi)吸收、分泌、肌肉收縮及進行生化合成反應等需要能量時，三磷酸腺苷即分解成二磷酸腺苷及磷酸基，同時釋放出能量。三磷酸腺苷二鈉能夠穿透血-腦脊液屏障，能提高神經(jīng)細胞膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和重建能力、促進神經(jīng)突起的再生長。三磷酸腺苷二鈉是輔酶類藥物，臨床用于因組織損傷、細胞酶活力下降所致的各種疾病。如心力衰竭，心肌炎、心肌梗塞、腦動脈硬化、冠狀動脈硬化、進行性肌萎縮、腦出血后遺癥、急慢性肝炎、肝硬化和聽力障礙等，還用于進行性肌萎縮、腦溢血后遺癥、心功能不全、心肌疾病及肝炎等治療。

中國專利CN200710019776.8，公開了一種三鱗酸腺苷二鈉的制備方法，包括下列步驟：(1)先加自來水于反應鍋中，同時開動攪拌，用夾套加熱至43-45℃,然后投放蔗糖、葡萄糖、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀，使其溶解，停止加熱，用循環(huán)水降溫，當溫度降至40-42℃以下時，投放速凍酵母泥，并用夾套加熱緩慢升溫；(2)用二倍于硫酸鎂體積的自來水溶解硫酸鎂，另外用水：腺苷液＝12：1的比例先將自來水加熱至80℃，將腺苷溶解；(3)當反應鍋內(nèi)溫度至25±1℃時，依次投放硫酸鎂、腺苷液,并將反應料液加熱至38-40℃，停止加熱，保溫2h，此時開始取樣測定腺苷的轉(zhuǎn)達化率，當反應達到三磷酸腺苷二鈉一條帶時，反應結(jié)束；(4)滅活、調(diào)酸堿，反應結(jié)束立即放掉夾套中熱水，一邊通冷卻水降溫，一邊投放冰于反應鍋中，降溫至6-8℃時停止加冰，用磷酸調(diào)節(jié)pH3.0-4.0，靜置1小時后，再調(diào)節(jié)pH6.5-7.5，再靜置30分鐘后開始壓榨，當反應液壓榨結(jié)束后，再用純化水頂洗濾餅，30分鐘后，取水頂液檢測，當三磷酸腺苷二鈉濃度≤0.1％時即停止水頂，然后將水頂液與壓榨液混勻，檢驗三磷酸腺苷二鈉濃度0.5-1％、透光度≥90％方為合格，將混合液送分離工段處理；(5)樹脂分離：上樣：將上述混合液加純凈水稀釋至0.3-0.5％上樹脂柱，上樣8小時后每2小時檢測流出液中ATP濃度，當上樣流出液中ATP≥0.1％時停止上樣，改水頂，2小時后再進行上樣，直到上樣結(jié)束；水洗雜質(zhì)：上樣結(jié)束，用純化水正進洗滌至流出液A₂₅₇≤0.5；然后反進水洗至樹脂上層無混濁機械雜質(zhì)且流出液A₂₅₇≤0.5結(jié)束；稀鹽洗雜質(zhì)：水洗結(jié)束，用0.05％稀氯化鈉溶液反進流洗，每2小時取樣，測流出液中ATP濃度，當流出液中ATP濃度≥0.1％時，反進流洗雜質(zhì)結(jié)束，改正進，每2小時取樣，測流出液中ATP濃度，若濃度≥0.5％時，開始洗脫；洗脫：當液位降至樹脂上沿20cm處時，用2％濃鹽液進行洗脫，收集洗脫液，結(jié)束后送至脫色；(6)脫色：洗脫液先用二十萬分子量的中空纖維超濾膜進行第一次超濾去蛋白，再添加活性炭，攪拌30分鐘以上后靜置30分鐘，然后將脫色液送至精密過濾器超濾除熱原；(7)超濾、結(jié)晶：超濾：將脫色液再用納膜式超濾器進行第二次超濾除熱原，再送去:結(jié)晶；結(jié)晶：超濾液先用3N鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.0,然后用夾套熱水升溫至30-32℃，同時開始攪拌，溫度達到32℃，開始加入95％乙醇，并保持溫度30-32℃，當鍋內(nèi)出現(xiàn)白色混獨時，停止加乙醇，繼續(xù)攪拌半小時，然后開夾套冷卻，將料液冷卻至室溫；離心結(jié)晶液，濕品先用乙醇淋洗，再用無水乙醇浸泡，最后離心30分鐘甩干，將濕品放入濕品存入室中，母液送蒸餾回收崗位進行回收；將濕品均勻地鋪入盤中，放入烘箱內(nèi)，真空干燥溫度控制在38-42℃，16小時后取出將其搗碎，而后每5小時翻料1次，待濕品烘至40小時后，取樣品送分析室測快速失重，當快速失重<5％，即可出料；將干品放入干品存放室中保存，得產(chǎn)品。

現(xiàn)有技術(shù)中，例如ATP等藥品一般是按照國家食品要監(jiān)督管理局或者藥典等指導文件建議的工藝步驟進行生產(chǎn)，如果藥品生產(chǎn)企業(yè)對已經(jīng)拿到批文的產(chǎn)品變更生產(chǎn)工藝，需要重新報批，會增加人力物力成本。因此，既然有指導文件的建議，藥品生產(chǎn)廠家一般不會隨意變更生產(chǎn)工藝。但是隨著時代的發(fā)展，技術(shù)的進步，以及環(huán)保節(jié)能的要求，對現(xiàn)有技術(shù)的改進也在不斷進行當中，每一次改進都是對現(xiàn)有技術(shù)的不斷完善，相應的也是在節(jié)約成本。

發(fā)明內(nèi)容