[發明專利]一種頭孢唑林酸的合成方法

有效

• 申請號: 201510272467.6
• 申請日: 2015-05-26
• 公開（公告）號: CN104910188B
• 公開（公告）日: 2017-07-04
• 發明（設計）人: 高陽;王欣;湯沸;侯傳山;王勇進;李鳳俠;單紅賓;董付敏;范美菊
• 申請（專利權）人: 齊魯安替制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司37219
• 代理人: 朱家富

1.一種頭孢唑林酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

（1）以二氯甲烷為溶劑，在有機堿存在的條件下溶解7-氨基頭孢烷酸，二氯甲烷與7-氨基頭孢烷酸的重量比為（2～100）：1，有機堿與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（0.8～2）：1，制得7-氨基頭孢烷酸溶解液；

（2）以二氯甲烷為溶劑，將四氮唑乙酸與三乙胺形成的銨鹽，與氯化試劑反應合成酸酐或酰氯；二氯甲烷與步驟（1）中的7-氨基頭孢烷酸的重量比為（2～100）：1，四氮唑乙酸與步驟（1）中的7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（1～2）：1，三乙胺與四氮唑乙酸的摩爾比為（1～2）：1，氯化試劑與四氮唑乙酸的摩爾比為（1～2）：1；

所述的氯化試劑選自特戊酰氯、三氯氧磷、氯化亞砜或草酰氯之一；

（3）將步驟（1）制得的7-氨基頭孢烷酸溶解液與步驟（2）制備的酸酐或酰氯在-60～10℃的條件下進行酰化反應30min～120min，然后加入水進行萃取，水與步驟（1）中7-氨基頭孢烷酸的重量比為（2～100）：1，制得萃取液；

（4）向步驟（3）制得的萃取液中加入甲基巰基噻二唑和堿，在50～90℃的條件下進行反應，所述甲基巰基噻二唑與步驟（1）中的7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（0.8～2）：1，堿與步驟（1）中的7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（0.2～2）：1，經酸化結晶，制得頭孢唑林酸。

2.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中的有機堿選自四甲基胍、三乙胺或二乙胺。

3.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中的溶解溫度為-40～10℃。

4.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中的溶解溫度為-20～-10℃。

5.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中二氯甲烷與7-氨基頭孢烷酸的重量比為（4～10）：1。

6.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（1）中有機堿與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（1～1.4）：1。

7.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中合成反應的溫度為-50～-10℃，反應時間為30min～120min。

8.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（2）中二氯甲烷與7-氨基頭孢烷酸的重量比為（4～10）：1；四氮唑乙酸與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（1～1.4）：1；三乙胺與四氮唑乙酸的摩爾比為（1～1.4）：1；氯化試劑與四氮唑乙酸的摩爾比為（1～1.4）：1。

9.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（3）中酰化反應溫度為-40～-10℃；水與7-氨基頭孢烷酸的重量比為（4～10）：1。

10.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（4）中反應溫度為65～80℃；甲基巰基噻二唑與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（1～1.4）：1；堿與7-氨基頭孢烷酸的摩爾比為（0.5～1.2）：1。

11.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（4）中的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、二乙胺或氫氧化鈉。

12.如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟（4）中的結晶，條件如下：將反應得到的料液緩慢加入鹽酸調pH至1.0～2.0進行酸化，析晶，制得頭孢唑林酸。